纳米载体在肿瘤靶向给药系统中的研究进展与挑战

0 引言

自 20 世纪 80 年代以来，化疗药物逐渐成为癌症患者的主要治疗手段之一，但是在临床应用中发现大部分抗肿瘤药物都存在耐药性和毒性大等缺点。其中一个重要原因是大多数抗肿瘤药物的被动扩散机制很难有效地到达肿瘤组织 [1]。为了解决这一问题，开发靶向载体系统已被证明是一个更有效的策略 [2]。纳米材料由于具有独特的优势，如高机械强度、低密度、高比表面积、生物相容性等优点而受到人们广泛关注。目前，纳米载体已经在许多领域取得了巨大的成功。特别是在药物输送方面，它为抗癌药物的研发提供了新的途径。

1 研究进展

1.1 脂质体

脂质体是由磷脂双分子层包裹着药物或其他功能性分子的一类微胶粒，可以通过静电相互作用、疏水作用以及氢键等多种作用力与靶细胞上的特异性受体相结合 [3]。相对于传统的药物载体，其具有较好的溶解性、良好的靶向效果、抗肿瘤效果。

脂质体纳米载体可以分为以下几种类型：

（1）单壁型脂质体：是由磷脂酰胆碱组成的脂质双层膜构成，主要有两种形式，即球形和囊泡。前者较小且稳定，后者更大且易破裂。通常情况下，由于细胞表面的极性分布差异，单壁脂质体会优先进入细胞核内。

（2）双壁型脂质体：由磷脂分子组成的两个双环结构形成了一个三维多孔结构。两层磷脂分子之间具有疏水性的氢键相互作用，而两层磷脂分子又形成了一定程度的空间位阻，使其具有较高的生物稳定性。

（3）多孔脂质体：这种纳米载体是在合成过程中加入了带有正电荷的长链阳离子，从而使得它对某些蛋白质或细胞骨架具有选择性吸附能力。

（4）纳米脂质体：将大体积的脂质体分散在水中形成的纳米颗粒 [4]。

1.2 聚合物胶束纳米载体

聚合物胶束是由聚合物链形成的微小球状颗粒，具有良好的生物相容性和生物相近性。通过亲水- 疏水作用，胶束可以被肿瘤细胞膜或胞外基质中的特定受体识别，同时释放出药物，从而实现靶向治疗[5]。

阿霉素（DOX）和顺铂的联合应用可通过特异性干扰 DNA 分子带来良好的协同抗癌效果[6]。

然而，由于聚合物胶束纳米载体本身的局限性，其在应用于靶向治疗方面仍然存在一些问题。首先，不同类型的聚合物胶束对靶向剂的靶向性差别较大[7]。例如，聚乙二醇（PEG）和聚丙烯酸（PAA）对 DNA 的靶向性很强，而聚乙烯亚胺（PEI）和聚乙二醇 - 聚丙烯酸甲酯（PLGA）则几乎不能穿透癌细胞的细胞核，导致其靶向性较差。其次，当采用疏水性的PEG 作为载体时，它会优先结合内皮细胞，并限制药物向肿瘤部位输送 [8]。因此，需要进一步优化纳米载体的设计，以提高其在肿瘤治疗中的应用价值。

1.3 其他类型纳米载体

除了上述纳米载体外，还有一些其他类型的纳米载体也被应用到了肿瘤的靶向给药系统中。例如多孔聚合物、二氧化硅纳米颗粒等。其中 PP是一种新型的多功能纳米材料，具有良好的生物相容性、高比表面积、高机械强度和较高的弹性模量等特点。将其作为载体可以通过调节细胞膜电位来改变细胞内环境，从而使药物释放和扩散[9]。此外，它还具有一定的靶向性、光稳定性和热稳定性等特点。然而，目前关于PP 的研究还比较少，如何制备出性能优异的PP 纳米载体仍是一个难题[10]。

2 挑战

2.1 生物相容性与安全性

纳米载体的材料的选取与表面修饰性是决定其生物相容性的关键。许多的纳米载体会引起机体的免疫反应和细胞毒性，特别是在长时间、高浓度条件下。另外，由于纳米载体的降解产物对机体具有潜在的不良影响，给其安全评价带来了很大的难度 ^[11] 。

2.2 药物递送效率有待提高

目前，虽然纳米载体具有良好的稳定性和包载量，但其在临床上，药物的释放与渗透仍然是一个难题。由于肿瘤内存在较高的间质压及致密的细胞外基质，使得纳米载体在体内的渗透变得更加困难，使得药物难以均匀地在肿瘤内部分布。另外，纳米载体的尺寸及表面荷电性对其在肿瘤部位的富集与释放具有重要作用[12]。

2.3 靶向精准性

尽管主动靶向策略通过靶向配体的设计可以增强纳米载体对癌细胞的识别，但是由于肿瘤的不同，单个靶向配体很难达到彻底、精确的靶向治

疗。不同肿瘤细胞可能表达不同的受体，甚至同一肿瘤内部的细胞也可能存在差异，这导致纳米载体的靶向效果受到限制[13]。

2.4 纳米载体的规模化生产和质量控制

纳米载体的制备工艺复杂，难以实现大规模生产，且其质量控制标准尚未完全统一，这增加了临床应用的难度。此外，从实验室到临床的转化过程中，患者个体差异对治疗效果的影响也不容忽视[14]。

3 结语

近年来，从基础研究到临床应用的进展表明，纳米载体技术正在逐步走向成熟。然而，当前的研究也揭示了纳米载体在临床应用中仍面临诸多挑战，未来还需多方发力：首先，进一步优化纳米载体的材料和表面修饰，以提高其生物相容性和靶向性[15] ；其次，探索新型的靶向策略和多模态治疗方案，以应对肿瘤的复杂性和异质性；再次，加强纳米载体的规模化生产工艺和质量控制标准的建立，以推动其临床转化；最后，开展更多的临床试验，验证纳米载体在不同肿瘤类型和患者群体中的安全性和有效性。相信通过不断的研究和创新，纳米载体有望成为肿瘤治疗中的重要手段，为改善肿瘤患者的预后和生活质量做出重要贡献。

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