HLRCC ：年轻女性患上肾细胞癌的隐患

30 岁的王女士因月经过多，出现头晕、乏力症状，至妇科门诊就诊，超声检查提示多发性子宫平滑肌瘤，最大直径约 8cm，血红蛋白 85g/L，伴有中度贫血，仍有生育需求，妇科医生综合考虑后施行了腹腔镜下多发性子宫肌瘤剥除术。术后病理提示：FH 缺陷型平滑肌瘤。随后王女士完善了全外显子基因测序，检测结果提示，与 HLRCC相关的FH 基因的致病性变异呈体系突变，考虑为散发性平滑肌瘤。

什么是 HLRCC

HLRCC，遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌，又称为 Reed 综合征。2001 年，Launonen 等研究人员首次报道 HLRCC 综合征，是由延胡索酸水合酶（FH）基因胚系杂合突变引起的常染色体显性遗传性疾病，主要表现为多发的皮肤平滑肌瘤，女性早发子宫平滑肌瘤，发病年龄较普通型子宫平滑肌瘤提前 6-12 年，且患 II 型乳头状肾细胞癌的风险显著增加。

2016 年世界卫生组织（WHO）将 HLRCC 相关肾细胞癌纳入泌尿系统和男性生殖器官肿瘤分类，新增为一类独立病种。2020 年第 5 版WHO 女性生殖器官肿瘤分类中第一次将 FH 缺陷型子宫平滑肌瘤纳入良性子宫平滑肌瘤的亚类。

FH 突变以常染色体显性遗传模式遗传，在基因的编码区中已经描述了 200 多种不同的突变。FH 基因胚系或体系突变均可导致相关疾病，大部分患者为体系突变，仅有小部分胚系突变疾病具有遗传性。HLRCC 的患病率极低，全世界只有约300 个家庭受到影响。

如何确诊 HLRCC

遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌可以多种形式出现，皮肤毛发肌瘤是 HLRCC 最常见的临床特征，见于 80% 以上的患者，男性较女性更为常见，表现为四肢和躯干上的坚硬、肤色或红棕色丘疹或结节，不同患者对触觉、低温、疼痛或其他异常感觉的反应不同。

FH 突变女性发生子宫肌瘤的年龄比一般人群小，40 岁以内的子宫平滑肌瘤中 FH 缺失型占比约 2.6％，而在 30 岁以内的子宫平滑肌瘤中 FH 缺失型的占比则可达 4.6％。子宫肌瘤的体积通常较大且为多发性，女性患者常常因为月经过多、月经不调、疼痛和生殖功能障碍而就诊，所以在女性人群中更容易发现 HLRCC。FH 缺陷型子宫肌瘤属于良性疾病，通常不会有致命危险。

HLRCC 相关性肾细胞癌诊断的平均年龄为 44 岁，主要易患单侧单发的 II 型乳头状肾细胞癌，常见症状包括血尿、腰部疼痛、可触及的肿块，以及与转移相关的肿瘤。HLRCC 相关性肾癌恶性度高，极易发生转移，1.5cm 大小的 HLRCC 相关性肾癌就有可能出现转移，2/3-3/4 患者初诊时即诊断为晚期，部分伴远处转移（淋巴转移和骨转移相对常见）。

延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤诊治的中国专家共识（2023年版）提出HLRCC 的临床诊断标准包含 2 条主要标准和4 条次要标准：

主要标准：

①多发性皮肤平滑肌瘤，特别是伴有特征性刺痛；

② 一个或多个毛发平滑肌瘤，伴随特征性刺痛。

次要标准：

① 孤立性皮肤平滑肌瘤和 HLRCC 家族史；

② 40 岁前出现Ⅱ型乳头状肾细胞癌；

③ 女性在40 岁前出现伴有严重症状的子宫肌瘤；

④ 符合上述条件之一的一级亲属，二级父系家庭女性成员 40 岁前出现伴有严重症状的子宫肌瘤。

符合主要标准时，表明 HLRCC 综合征的可能性很大；若符合 2条或以上次要标准，则可怀疑其为 HLRCC，需进行进一步的检测以辅助诊断，如免疫组化分析、基因检测等。虽然 FH 免疫组化染色缺失与 FH 基因突变高度相关，但 FH 染色阳性不应排除 FH 基因异常。2SC 染色敏感性和特异性更高，建议应用 FH 和 2SC 两个标志物进行免疫组化染色。目前，基因检测仍是诊断 FH 缺陷型子宫平滑肌瘤的金标准。

怎样应对 HLRCC

我国专家共识针对HLRCC 三大临床表现提出了相应的治疗建议。

皮肤平滑肌瘤的治疗可根据病情严重程度以病变范围选择相应的方式，如药物治疗、手术治疗和物理疗法。

FH 缺陷型子宫平滑肌瘤患者初次手术多选择子宫肌瘤剥除术，术后可补充促性腺激素释放激素类似物预防复发。但是子宫肌瘤肌瘤剥除术后肌瘤复发率高，生长速度快，多数患者在初次手术后 3^～4 年需进行二次甚至多次手术，症状严重者需接受子宫切除术。无生育需求者建议子宫切除术，以减少多次手术带来的伤害。

建议有患病风险的家庭中 8 岁以上的成员进行预测性胚系突变检测，对于 FH 基因胚系突变携带者，建议每年进行肾脏检查。一旦检测到肾细胞癌病灶，应尽早进行广泛手术切除。对于转移性肾癌，可采取免疫治疗联合靶向治疗。

HLRCC 目前尚未制定正式的筛查指南，2013 年在巴黎举行的第二届遗传性平滑肌瘤病和肾癌研讨会建议具有家族史的高风险人群从8-10 岁开始每年进行一次 MRI（首选）或 CT 扫描，平扫或者增强均可。2023 年美国国家综合癌症网络（NCCN）肾癌指南中也提出了相同的建议。

对于女性群体而言，FH 缺陷型子宫平滑肌瘤是 HLRCC 患者的重要提示线索，识别出 HLRCC 相关平滑肌瘤，对患者进行肾细胞癌筛查，尽早干预，对改善患者预后意义重大。

王女士后续完善泌尿系统核磁共振检查，未发现异常占位性病变。建议在妇科和泌尿外科持续随访。

最后，对于年轻女性，尤其是 30 岁之前发现子宫肌瘤，伴有月经过多，痛经症状严重的女性，建议及时就医，结合子宫平滑肌瘤、皮肤平滑肌瘤以及肾细胞癌等家族史综合评估手术剥除子宫肌瘤的必要性，术后病理重点关注 FH、2SC 免疫组化结果。识别 HLRCC 相关平滑肌瘤最重要的意义在于指导相关肾细胞癌的筛查，做到早发现、早诊断，为后续的治疗争取更多机会。