成人急性髓系白血病的生物学特点及治疗研究进展

目前，针对 AML 的分子靶向治疗、免疫治疗和造血干细胞移植治疗是治疗 AML 的重要手段。分子靶向治疗可有效抑制白血病细胞增殖，免疫治疗是一种利用机体自身免疫系统对白血病细胞进行识别与杀伤的方法，具有很好的应用前景[1]。造血干细胞移植通过健康造血干细胞的移植，使其在患者骨髓中定植进而实现造血、免疫功能的重建，为 AML 的治疗带来了新的希望。但是，目前这几种治疗手段还在不断完善之中，其有效性与安全性还有待于进一步的临床研究。因此对成人急性髓系白血病的生物学特点进行深入研究，并探究新型治疗方式极为关键。

成人急性髓系白血病的生物学特点

1.1 细胞遗传学异常：预后分层的 “ 金标准”

细胞遗传学异常是 AML 患者预后分层的核心基础，其异常的染色体结构和数量影响了白血病细胞的分化和增殖，直接影响治疗反应和预后[2]。低风险异常值主要为 t（8;21） (q22;q22) 和 inv(16)(p13.1q22)/t (16;16)，其中前者通过 RUNX1-RUNX1T1 融合蛋白抑制髓系分化，后者通过CBFB-MYH11 复合体干扰造血细胞的转录调控，这类病人具有更高的化疗敏感性和更高的生存率。高风险异常包括复杂核型、-5/del（ :59 ）、-7/del （7q）等，其中-5/del（ 5q ）是导致造血功能衰竭的主要原因，而-7/del（7q）常伴随免疫紊乱和多药耐药，患者 5 年生存率显著降低。中等风险的异常，如正常核型，t(9；11)其他预后差异较大，需要进一步结合分子标志物进行分层，为临床制定个性化治疗方案提供依据。

1.2 分子遗传学突变：精准分型与靶向治疗的核心靶点

AML 发生的分子遗传变异涉及表观遗传学、信号通路和转录调控等多个环节，是实现精准分型和靶向治疗的关键。NPM1 突变可引起细胞内蛋白聚集，影响核糖体组装和 p53 通路，无 FLT3-ITD患者预后较好，对去甲基化药物敏感；IDH1/IDH2 突变导致的2-羟戊二酸抑制了表观修饰酶的活性，抑制了髓样细胞的分化。FLT3 基因突变导致FLT3-ITD 受体持续活化，激活PI3K-AKT 信号通路，是不良预后标志，可被 FLT3 抑制剂靶向[3]。KIT 突变在 AML 中最常见，可促进细胞增殖，增加复发风险。RUNX1 基因突变在老年和继发 AML 患者中均表现出较高的转录活性，其突变不仅细化了患者的预后水平，也促进了靶向治疗的临床转化。

1.3 肿瘤微环境改变：AML 耐药与复发的重要诱因

骨髓微环境（BMME）重构是 AML 治疗抵抗和复发的重要机制，白血病细胞可通过重塑 BMME形成“ 白血病龛” 实现自我生存和增殖。正常骨髓微环境中，造血干细胞龛可通过 CXCL12-CXCR4轴、细胞因子和黏附分子等调控正常造血功能，但骨髓间充质干细胞（MSCs）分泌的 IL-6、TGF-β等高表达，激活白血病细胞凋亡通路 ^[4]∘ 。白血病细胞高表达 CXCR4，与 MSCs 分泌的 CXCL12 结合，促进其黏附，逃逸化疗药物的杀伤。同时， BMME 中存在大量的调节性和髓系来源的抑制性细胞，抑制 T 细胞的激活和增殖，削弱机体的抗肿瘤免疫功能[5]。此外， MSCs 可通过分泌趋化因子募集免疫抑制性细胞，加剧免疫微环境的恶化，不仅影响化疗效果，同时也成为残存病灶生存和复发的“ 庇护所” ，是临床克服耐药性和降低复发亟需突破的方向。

2、成人急性髓系白血病的治疗研究进展

2.1 传统治疗方案的优化 ∵ 基于风险分层的个体化化疗

2.1.1 低危 AML

低危 AML 多数为 NPM1 突变（FLT3- ITD 缺失）, CEBPA 双等位基因突变，治疗原则为“ 治愈导向，减轻负担” 。传统的“ 7+3” 化疗方案（阿糖胞苷+蒽环类）仍是目前的研究热点，目前的研究主要集中在缩短化疗周期和调整剂量两方面。首次完全缓解（CR）后，2-4 个疗程（如阿糖胞苷中剂量）巩固化疗可显著延长患者无病生存率，降低骨髓抑制风险[6]。随着年龄的增长，老年患者可通过调整蒽环类药物（如阿霉素脂质体）的剂量或减量，减少心脏毒性，使大部分患者的长期生存期超过5 年[7]。

2.1.2 中危 AML

中危型 AML 的预后存在明显的异质性，包括 FLT3-ITD 的低等位基因比例、RUNX1 突变等多种亚型。对于无明确靶向突变的患者，采用“ 7+3" 方案联合大剂量阿糖胞苷可以提高 DFS，但需对骨髓储备和器官功能进行评估[8]。FLT3-ITD 患者，以米哚妥林为代表的“ 化疗+FLT3 抑制剂” 能显著提高 CR 率，降低复发风险。阿扎胞苷等低强度化疗联合 Bcl 2 抑制剂能有效控制老年患者的病情进展，提高患者的生活质量[9]。

2.1.3 高危 AML

高危 AML 包括核型复杂、TP53 突变和转化型，传统化疗效果不佳，复发率高。“ 7+3^′′ 方案经诱导缓解后，应尽早行造血干细胞移植（HSCT)。体力较好的患者给予白消安+环磷酰胺等清髓预处理，以减少移植后复发，但需严密监测肝静脉闭塞等并发症。低强度预处理（如氟达拉滨+白消安）可降低治疗相关死亡率，扩大移植适应症[10]。

2.2 靶向治疗：精准杀伤白血病细胞的突破性进展

2.2.1 FLT3 抑制剂

FLT3 是一种常见的 AML 驱动突变，由 ITD 和 TKD 两个突变组成，抑制剂可与 FLT3 酪氨酸激酶结构域结合，从而抑制下游信号通路的活化[11]。以米哚妥林为代表的第一代抑制剂在初治 FLT3突变 AML 中可显著提高 CR 率，但易出现以 D835Y 为代表的继发突变耐药。第二代抑制剂（如吉瑞替尼，奎扎替尼）具有更高的亲和力和选择性，并能有效抑制两种类型的突变。吉瑞替尼（Genetinib）是治疗 R/R AML 中的有效药物，且对初代耐药 AML 仍有一定疗效。此外，吉瑞替尼+阿扎胞苷等抑制剂与化疗或免疫疗法联合应用可以进一步克服耐药[12]。

2.2.2 IDH1/IDH2 抑制剂

IDH1/2 突变可引起 2-羟基戊二酸（2- HG）蓄积，抑制造血细胞分化。抑制剂可以抑制 IDH 酶的活性，减少2- HG 的含量，恢复细胞的分化能力[13]。以恩西地平为代表的 IDH2 抑制剂的应用中，针对突变型 AML，单独用药的情况下，可使一部分患者实现完全缓解，同时伴随不完全的血液恢复，中位缓解持续时间更长，部分病人 MRD 可转为阴性,IDH1 抑制剂（如艾伏尼布等）在老年患者中具有较好的耐受性[14]。

2.2.3 BCL-2 抑制剂（Venetoclax）

BCL-2 在急性髓细胞白血病（AML）尤其是继发 AML 中高表达，并与白血病细胞耐药密切相关。Venetoclax 能与 BCL-2 结合，解除 BIM 等促凋亡蛋白表达，诱导凋亡。Venetoclax 与低强度化疗（如阿扎胞苷、地西他滨等）已成为老年或者不耐受高强度化疗患者初治 AML 的标准治疗方案，而且治疗效果比传统的低强度化疗更佳。在 R/R AML 中，MCL-1a 抑制剂和FLT3 抑制剂联合应用可以克服单一靶点的耐药性，改善患者的耐受性[15]。

2.3 免疫治疗：重塑抗肿瘤免疫的新策略

2.3.1 免疫检查点抑制剂

AML 骨髓微环境中存在大量免疫检查点分子，如 PD-1/PD-L1,CTLA-4 等。抑制剂可抑制 T 细胞的抑制性信号，使其恢复正常。以纳武利尤单抗和帕博利珠单抗为代表的 PD1 抑制剂对复发性白血病的治疗效果不佳，而联合治疗能显著提高疗效。首次治疗老年 AML 与阿扎胞苷联合应用，能提高未完全恢复血细胞数，延长中位生存期，提高 MRD 清除率[16]。与 IDH 抑制剂联用可显著提高疗效，且二者具有协同作用。以伊匹木单抗为代表的 CTLA-4 抑制剂与 PD-1 抑制剂的“ 双免疫” 方案可有效缓解部分耐药患者，但仍存在一定的毒副作用，需通过剂量调节和监测来平衡疗效和安全性。

2.3.2 双特异性抗体

双特异性抗体（BsAb）一端靶向白血病细胞表面抗原（CD33,CD123,CD47)，另一端靶向 T 细胞CD3 分子，搭建“ T 细胞-抗体-白血病细胞” 复合体，可发挥“ 精准靶向，快速见效” 的优势。以gemtuzumab ozogamicin 为代表的 CD33/CD3 BsAb 单独应用能使部分 CD33 阳性 AML 达到完全缓解，并使血细胞计数不完全恢复，且与阿扎胞苷联合治疗效果更好[17]。同时以 tagraxofusp 为代表的CD123/CD3 BsAb 对 CD123 高表达 AML 具有良好的治疗效果，且对多药耐药的 AML 疗效显著。

2.3.3 CAR-T 细胞治疗

CAT-T 细胞疗法是利用基因工程技术对自身 T 细胞进行基因改造，使其具有特异性杀伤白血病细胞的能力[18]。目前，CD19CAR- T 仅针对 CD19 表达的 AML 有效，CD33,CD123,CLL-1CAR- T 是目前的研究热点。CD33CAR- T 治疗 R/R 急性髓系白血病（R/R AML）可使部分患者获得完全缓解，但易对正常造血细胞造成损伤。CD123-CAR- T 治疗 CD123 阳性 AML 疗效确切，对正常造血细胞无不良反应，但存在 CRS 和神经毒性。CLL-1 CAR- T 靶向 AML 干细胞抗原，可降低复发率，提高MRD 阴性率[19]。

2.4 造血干细胞移植：高危 AML 治愈的唯一手段

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是目前治疗高危 AML 的唯一有效手段，特别是对化疗耐受、易复发或伴高风险遗传变异（复杂核型、FLT3-ITD 等）的患者，异基因 HSCT 能显著降低复发率，改善远期预后[20]。近年来，异基因造血干细胞（HSCT）技术不断优化，其预处理方案由传统的白消安+环磷酰胺（白消安+环磷酰胺）转变为低剂量（氟达拉滨+白消安），降低了治疗相关死亡率（TRM)，使高龄患者（60-70 岁）仍可耐受。

结束语

综上所述，成人急性髓系白血病（AML）治疗取得了突破性进展，目前已从传统化疗方案优化到靶向治疗、免疫治疗和造血干细胞移植等方面取得突破性进展。在未来研究中，可通过对 AML 生物学特性的深入认识，结合精准医学理念，进一步提高 AML 的疗效、改善患者预后、降低复发率，为攻克 AML 提供更加坚实的理论基础。

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