小剂量生长激素不同预处理方案在IVF/ICSI低预后患者中的应用

1 引言

低预后患者在辅助生殖技术（ART）中约占 30% ，其特征表现为反复胚胎质量低下、种植失败或无可移植胚胎，成为临床治疗的难点。胚胎质量是决定 ART 成功的关键因素，而卵母细胞线粒体功能不足、氧化应激损伤及卵巢微环境异常是导致胚胎发育潜能下降的核心机制。生长激素（GH）作为内源性调节因子，通过激活胰岛素样生长因子-1（IGF-1）通路，促进颗粒细胞增殖、增强芳香化酶活性，并修复卵母细胞线粒体功能。基础研究证实，GH 受体广泛分布于卵巢颗粒细胞和卵母细胞，通过上调IGF-1 受体表达，改善卵泡发育微环境。近年研究表明，GH 预处理可能通过降低氧化应激损伤、提高线粒体活性，改善低预后患者的胚胎发育潜能。临床研究也发现GH 能增加颗粒细胞线粒体DNA 拷贝数。然而，关于GH 的最佳剂量、使用时机和疗程仍存争议。本研究通过分析近年临床数据，系统评估小剂量GH 不同预处理方案在IVF/ICSI-ET 低预后患者中的疗效，为优化个体化促排卵方案提供依据。

2 资料与方法

2.1 研究设计

收集2020 年1 月至2022 年12 月期间的169 例患者的临床资料。所有患者均经历至少一次因胚胎质量差（优质胚胎率≤20%）导致的 IVF/ICSI 失败周期，在后续周期中添加 GH 预处理。

2.2 研究对象

纳入标准：年龄20-44 岁，符合低预后患者标准（前周期优质胚胎率≤20%或无可移植胚胎）；前次周期未使用GH 辅助治疗，本次周期采用相同促排卵方案并添加GH 预处理。排除标准：合并子宫内膜异位症、输卵管积水或子宫畸形；血糖异常（胰岛素抵抗或糖耐量异常）；甲状腺功能异常或对GH 过敏。

2.3 分组及干预方案

根据GH 使用时长分为两组：短期组（<35 天，n=46）：黄体期或促排日添加 GH（4 IU/d）至 hCG 日，平均疗程15 天。长期组（≥35 天，n=123）：从促排前一周期月经第2-3 天开始添加 GH（2-4 IU/d）至hCG 日，平均疗程45 天。所有患者均采用与前次相同的促排卵方案（拮抗剂或黄体期长方案），Gn 启动剂量75-225 IU。重组人生长激素（长春金赛药业）2-4 IU/d 皮下注射。

2.4 观察指标

主要观察指标：（1）胚胎质量参数：优质胚胎率（I/II 级胚胎占比）、可移植胚胎率、2PN 受精率；（2）妊娠结局：临床妊娠率（孕囊可见）、胚胎种植率、流产率。次要观察指标：（1）卵巢反应性：获卵数、成熟卵母细胞数（MII）、Gn 总用量；（2）内分泌指标：hCG 日E2、LH、P 水平；（3）子宫内膜容受性：hCG 日子宫内膜厚度及分型。

2.5 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件分析。计量资料以均数±标准差表示，组内比较采用配对t 检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用 X² 检验或 Fisher 精确检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

3 结果

3.1 患者基线特征

共纳入169 例患者，平均年龄 32.1±4.6 岁，不孕年限 4.2±3.1 年，BMI 23.1±3.2kg/m² ，基础 FSH 8.1±3.4 IU/L，AMH 3.98±2.43 ng/mL。两组患者在年龄、不孕年限、基础激素水平及窦卵泡数（AFC）上无显著差异（P>0.05），具有可比性。

3.2 生长激素对胚胎质量的影响

短期组（<35 天）自身前后对照：优质胚胎率从 17.02% 提升至 28.56% （P<0.05） ），可移植胚胎数从 1.58枚增至 2.13 枚（P<0.05），2PN 受精率从 52.87% 升至 59.34% （P<0.05） ），无可移植胚胎周期率从 37.83% 降至 22.17% （ _（P<0.05） ）。

长期组（ ⩾35 天）自身前后对照：优质胚胎率从 16.63%提升至 34.12% （P<0.01），可移植胚胎数从 1.61枚增至 2.67 枚（P<0.01），2PN 受精率从 53.11%升至 63.20% （P<0.05），无可移植胚胎周期率从 36.79% 降至16.98%（P<0.01）。

表1：两组患者 GH 干预前后胚胎发育参数比较

值得注意的是，IGF-1 基线水平与 GH 疗效显著相关。在 IGF-1<Q1（84.3 ng/mL）的亚组中，短期组优质胚胎率从 26.1% 提升至 45.3%（P<0.05），长期组从 25.2% 提升至 68.7%（P<0.01）；在 IGF-1 较高者中，两组改善幅度均较小。

3.3 生长激素对妊娠结局的影响

短期组（<35 天）自身前后对照：累积妊娠率从 11.30% 升至 42.39% （P<0.01），胚胎种植率从 7.50% 增至 28.41% （P<0.01），早期流产率从 100% 降至 26.7% （ ），活产率从 0.00% 升至 31.52% （ （p_<0.01） ）。长期组（ （⩾35 天）自身前后对照：累积妊娠率从 10.45%升至 57.65% （P<0.01），胚胎种植率从 7.22%增至35.14% （P<0.01），早期流产率从 100%降至 12.24%（P<0.01），活产率从 0.00% 升至 49.12% （P<0.01）。

表2：两组患者 GH 干预前后妊娠结局比较

在疗程分析中发现，长期GH 干预（≥35 天）组的流产率（12.24%）显著低于短期组 （26.7% ，P=0.001）。

3.4 卵巢反应性与子宫内膜容受性

短期组（<35 天）自身前后对照：成熟卵母细胞数从 8.33±4.75 增至 10.15±6.57 （P<0.05），Gn 总用量无显著增加（1851.70±670.52 vs 1814.62±741.92 IU）（P>0.05），hCG 日子宫内膜厚度从 9.6±2.9mm 增至 9.8± 3.4mm（P>0.05）。

长期组（≥35 天）自身前后对照：成熟卵母细胞数从 11.4±6.2 增至 12.7±6.0 （P<0.05），Gn 总用量无显著增加（1789±770.33 vs 1831±691.12 IU）（P>0.05），hCG 日子宫内膜厚度从 10.5±2.3 mm 增至 11.2±2.4mm （P>0.05）。 长期组成熟卵母细胞数高于短期组 （12.7±6.0vs10.15±6.57） ，长期组内膜厚度显著高于短期组（11.2±2.4 mm vs 9.8±3.4 mm，P<0.05）。

4 讨论

4.1 生长激素改善胚胎质量的核心机制

本研究证实，小剂量GH 预处理能显著提高低预后患者的胚胎质量和妊娠结局，其机制主要体现在三方面：（1）线粒体功能修复与氧化应激调控：GH 通过激活 IGF-1 受体，上调线粒体DNA 拷贝数和增强电子传递链活性，增加卵母细胞ATP 合成。动物实验证实，GH 处理后的卵巢早衰大鼠卵母细胞ATP 含量提升 2.3 倍。GH 降低颗粒细胞内活性氧（ROS）积累，减少氧化损伤。

（2）卵巢微环境的重编程：GH 与FSH 协同作用，通过以下途径优化卵泡发育：增强颗粒细胞芳香化酶活性，促进雄激素向雌激素转化，增加黄体生成素受体表达，加速卵泡成熟，促进血管内皮生长因子分泌，改善卵泡血流灌注。研究显示，GH 预处理后 hCG 日 E2 水平虽未显著升高，但获卵数和成熟卵率明显增加，表明GH 提高了卵泡发育同步性。

（3）表观遗传学调控：近期研究发现，GH 可能通过改变组蛋白修饰影响卵母细胞基因表达。在胚胎发育不良患者中，GH 组囊胚形成率提高与组蛋白H3K27me3 修饰水平变化相关，这为理解GH 的表观遗传调控提供了新视角。

4.2 临床应用关键参数优化基于本研究及文献证据，GH 应用的优化策略包括：

（1）剂量与时程的权衡，小剂量方案（2-4 IU/d）在避免副作用的同时显著改善结局。超大剂量GH（>8 IU/d）可能诱发胰岛素抵抗和水肿。长疗程干预（ ⩾35 天）覆盖卵泡募集至成熟的完整周期，较短期使用显著降低流产率（ （12.24% vs 26.7%） ）。这与GH 促进卵母细胞胞质成熟需时较长有关。

（2） ↑ 体化反应预测：IGF-1 基线水平是重要预测指标。IGF-1<84.3 ng/mL 的患者 GH 治疗后优质胚胎率提升 38.5% ，而较高者仅改善 5.4% 。

（3）卵巢储备功能影响GH 反应：AMH<1.1 ng/mL 者获益有限，建议联合雄激素预处理。

4.3 生长激素在个体化治疗中的定位

对低预后患者，GH 预处理可作为以下情况的优先选择：反复胚胎发育停滞：尤其前次周期碎片率>30%者；高龄伴卵巢功能减退：38 岁以上且 AMH<1.5 ng/mL；

IGF-1 水平低下：血清 IGF-1<80 ng/mL。但需注意禁忌证，如活动性肿瘤、糖尿病控制不良者禁用。潜在风险包括一过性血糖升高（发生率约3.1%）及注射部位红肿（发生率 1.8%） ）。

4.4 研究局限性

本研究存在以下局限：回顾性设计可能存在选择偏倚；样本量有限，尤其IGF-1 亚组分析统计效能不足；未统一促排卵方案，可能混杂方案差异影响；未来需开展大样本随机对照试验，结合分子标志物（如线粒体DNA拷贝数）探索精准用药模型。

5 结论

小剂量 GH（2-4 IU/d）长期干预（≥35 天）可显著改善IVF/ICSI 低预后患者的胚胎质量和妊娠结局，使优胚率提升1 倍以上，临床妊娠率提高 5 倍，流产率降低 80% 。临床应用建议：适用人群：胚胎质量低下、反复种植失败且IGF-1 水平偏低者。推荐方案：促排前4-6 周启动 GH 2-4 IU/d，持续至 hCG 日。疗效预测：监测IGF-1动态变化，调整个体化疗程。生长激素为低预后患者提供了有效的辅助治疗策略，未来结合分子分型与反应预测模型，有望进一步实现精准化生育治疗。

参考文献：

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