新型溶瘤病毒产品的免疫激活机制及联合免疫治疗方案设计

溶瘤病毒通过感染并裂解肿瘤细胞，激活免疫系统，展现抗肿瘤潜力。本研究探讨新型溶瘤病毒的免疫激活机制，并设计联合免疫治疗方案，以期提高癌症治疗效果。

1 新型溶瘤病毒产品的免疫激活机制

1.1 直接溶瘤作用

新型溶瘤病毒能够特异性地识别并感染肿瘤细胞，利用肿瘤细胞内异常的信号通路和代谢环境进行高效复制。病毒在肿瘤细胞内大量增殖后，会导致细胞裂解死亡，直接破坏肿瘤组织的结构。例如，一些经过基因工程改造的腺病毒，通过在其基因组中插入肿瘤特异性启动子，使其仅在肿瘤细胞中启动复制过程，而在正常细胞中则无法有效复制，从而实现对肿瘤细胞的精准杀伤。这种直接溶瘤作用不仅能够迅速减少肿瘤细胞的数量，还能释放出肿瘤细胞内的多种抗原物质，为后续的免疫激活提供物质基础。

1.2 免疫原性细胞死亡诱导

新型溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，可诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD）。在 ICD 过程中，肿瘤细胞会释放出一系列危险信号分子，如高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、三磷酸腺苷（ATP）和钙网蛋白（CRT）等。这些信号分子能够吸引并激活树突状细胞（DCs）。以 HMGB1 为例，它可以与 DCs 表面的 Toll 样受体 4（TLR4）结合，促使 DCs 成熟并上调共刺激分子的表达。成熟的 DCs 摄取肿瘤细胞释放的抗原后，迁移至淋巴结，将抗原呈递给 T 细胞，启动适应性免疫应答。此外，ATP 能够通过与 DCs表面的 P2X7 受体结合，增强 DCs 的抗原呈递能力，促进 T 细胞的活化和增殖[1]。

1.3 先天性免疫激活

溶瘤病毒进入机体后，会被先天免疫系统的模式识别受体（PRRs）所识别。例如，Toll 样受体（TLRs）和维甲酸诱导基因 I（RIG-I）样受体等可识别病毒的核酸或蛋白成分，进而激活下游的信号通路，如核因子 κB（NF-κB）和干扰素调节因子（IRFs）等信号通路。这些信号通路的激活会导致多种细胞因子和趋化因子的产生，如干扰素（IFN）-α、IFN-β、肿瘤坏死因子（TNF）- ∇⋅a 和白细胞介素（IL）-6 等。IFN- σ⋅a 和 IFN- ⋅β 具有抗病毒作用，同时能够增强 NK 细胞、巨噬细胞等免疫细胞的活性，促进它们对肿瘤细胞的杀伤作用。TNF- σ⋅a 可以诱导肿瘤细胞凋亡，并调节免疫细胞的招募和活化。此外，趋化因子如 CCL2、CCL5 等能够吸引免疫细胞向肿瘤部位浸润，为后续的免疫攻击创造有利条件。

1.4 适应性免疫激活

（1）T 细胞活化

在新型溶瘤病毒诱导的免疫反应中，T 细胞发挥着核心作用。一方面，如前文所述，DCs 摄取肿瘤抗原后，通过 MHC-I 类分子将抗原肽呈递给CD8+T 细胞，使其活化成为细胞毒性 T 淋巴细胞（CTL）。CTL 能够特异性地识别并杀伤表达相应抗原的肿瘤细胞。另一方面，DCs 通过 MHC-II类分子将抗原肽呈递给 CD4+T 细胞，使其分化为辅助性T 细胞（Th）。Th细胞可以分泌多种细胞因子，如 IL-2、IL-4、IL-12 等，辅助 CD8+T 细胞的活化和增殖，同时调节 B 细胞的抗体产生和其他免疫细胞的功能。此外，溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，会改变肿瘤细胞表面的抗原表达谱，使其表达更多的肿瘤相关抗原（TAAs）和肿瘤特异性抗原（TSAs），增强肿瘤细胞对 T 细胞的免疫原性，提高T 细胞的识别和杀伤效率。

（2）B 细胞免疫反应

虽然T 细胞在抗肿瘤免疫中占据主导地位，但 B 细胞介导的免疫反应也不容忽视。溶瘤病毒感染肿瘤细胞后释放的抗原可刺激 B 细胞活化、增殖和分化为浆细胞，浆细胞产生特异性抗体。这些抗体可以与肿瘤细胞表面的抗原结合，通过抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、补体依赖的细胞毒性作用（CDC）等机制杀伤肿瘤细胞。此外，抗体还可以促进抗原的摄取和呈递，增强免疫应答。例如，抗体与肿瘤抗原结合形成的免疫复合物可以被 DCs 表面的 Fc 受体识别，促进 DCs 对抗原的摄取和加工，进而增强T 细胞的活化[2]。

2 联合免疫治疗方案设计

2.1 溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂联合

免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断 PD-1/PD-L1、CTLA-4 等通路解除 T 细胞抑制，但部分患者因肿瘤微环境 T 细胞浸润不足响应不佳。溶瘤病毒可通过直接溶瘤释放抗原、激活免疫反应，增加 T 细胞浸润并上调免疫检查点分子表达，与 ICIs 形成协同。临床前研究显示，溶瘤病毒联合抗PD-1 抗体在小鼠模型中，较单药显著抑制肿瘤生长，延长生存期，且肿瘤组织中 CD8+T 细胞浸润及活性显著提升。

2.2 溶瘤病毒与CAR-T 细胞疗法联合

CAR-T 细胞疗法在实体瘤中受限于免疫抑制微环境和浸润不足。溶瘤病毒可改善肿瘤微环境：直接裂解肿瘤细胞，激活免疫应答以增加免疫细胞（包括CAR-T 细胞）浸润；调节细胞因子与趋化因子水平，减少 Tregs、MDSCs 等抑制性细胞，增强 DCs、巨噬细胞活性，提升 CAR-T 细胞存活与增殖能力。二者协同杀伤肿瘤：病毒释放的抗原可激活 CAR-T 细胞，而CAR-T 细胞能清除未被病毒感染的肿瘤细胞。小鼠模型中，CD19CAR-T细胞联合溶瘤腺病毒治疗 B 细胞淋巴瘤，肿瘤生长受抑明显，生存期显著延长。

2.3 溶瘤病毒与细胞因子联合

IL-2、IL-12、IFN-γ、GM-CSF 等细胞因子可增强免疫细胞活性、调节微环境。溶瘤病毒与细胞因子联合能强化免疫激活。如 IL-12 可促进 Th1分化及 NK 细胞、CTL 活性，表达 IL-12 的溶瘤病毒载体与外源性 IL-12联用，在小鼠模型中抗肿瘤效果更强，前者实现肿瘤局部持续表达，后者增强全身免疫。GM-CSF 可促进 DCs 成熟，二者联合能增强 DCs 抗原呈递，促进T 细胞活化增殖，临床研究已证实其在部分患者中疗效与安全性较好。

2.4 溶瘤病毒与癌症疫苗联合

癌症疫苗因肿瘤免疫逃逸单药疗效有限，溶瘤病毒可通过释放肿瘤抗原作为内源性佐剂，增强疫苗免疫原性；同时激活先天性与适应性免疫，促进 DCs 成熟及抗原呈递，提升疫苗诱导的 T 细胞应答。此外，病毒能改善肿瘤微环境，减少抑制因素。小鼠模型中，树突状细胞疫苗联合溶瘤病毒较单药诱导更强 T 细胞反应，显著抑制肿瘤生长，提高生存率，临床研究也在探索二者联合的可行性[3]。

3 结束语

新开发的溶瘤病毒通过多种机制激活免疫系统，在癌症治疗领域展现出显著潜力。当其与免疫检查点抑制剂等免疫治疗手段联合应用时，能够显著提升治疗效果。尽管如此，该治疗策略仍需面对病毒安全性评估和治疗方案优化等关键挑战。未来的研究需深入探讨其作用机制，优化治疗方案，以期在癌症治疗中发挥新溶瘤病毒的最大潜力，为癌症患者带来治疗新希望。

参考文献：

[1]向桂林,宋书珲,段石杰,等.溶瘤病毒在晚期肝癌治疗中的研究进展[J].肝癌电子杂志,2024,11(04):13-18.

[2]蒋明正.溶瘤病毒oHSV-1/miRNA-7 的构建及其抑制OSCC 细胞增殖的机制研究[D].成都医学院,2024.

[3]韩佳,范月蕾,毛开云.溶瘤病毒市场及研发格局分析[J].中国生物工程杂志,2023,43(06):87-101.