不同SGLT2i治疗2型糖尿病的疗效与安全性比较研究进展

2 型糖尿病属于在全球范围内广泛发生的代谢性疾病范畴，它的治疗目标已经不再仅仅局限于单纯地对血糖加以控制，而是进一步拓展到了对心肾并发症风险展开综合管理的层面。钠-葡萄糖共转运蛋白2 抑制剂（SGLT2i），其作用原理是通过有选择性地去抑制肾脏近曲小管针对葡萄糖所进行的重吸收操作，进而促使尿糖排泄量得以增加，由此便能够达成一种不依靠胰岛素便能起到降糖效果的作用[1]。自从首个SGLT2i药物卡格列净获得批准上市之后，这类药物便在原本具备的降糖功效基础之上，清晰明确地展现出了对于心血管以及肾脏都具有保护作用的效果，从而推动糖尿病的治疗正式迈入了所谓的“心肾获益时代”[2]。就我国当前情况来看，获批上市的SGLT2i药物种类已然达到了六种之多，这六种药物分别是达格列净、恩格列净、卡格列净、艾托格列净、恒格列净以及贝格列净。虽说这些药物的作用机制在大体上是相近似的，然而不同的药物之间在受体选择性、药代动力学以及临床证据等方面却存在着一定的差异。本文依据近年来开展的头对头研究、真实世界所获取的数据以及相关系统综述内容，从降糖疗效、额外获益以及安全性这三个不同的维度来展开相应的比较与分析工作，以此为临床开展个体化的用药方案提供一定的参考依据。

1.SGLT2i类药物的分子特征与分类

1.1 化学结构与受体选择性

SGLT2i依据针对SGLT2/SGLT1 所呈现出的抑制选择性可划分成两类：一类是高选择性药物，像达格列净以及恩格列净等，这类药物主要是针对肾脏的SGLT2 起作用；另一类是非高选择性药物，比如卡格列净还有索格列净等，它们会同时对肠道的SGLT1 加以抑制，进而借助双重机制来发挥相应的作用。正是这种选择性的差异使得其在特殊人群当中所表现出的疗效存在不同情况，就好比非高选择性药物在估算肾小球滤过率（eGFR）小于 30mL/min/1.73m² 的患者身上依旧能够维持一定的降糖效果。

1.2 药代动力学特点

临床常用SGLT2i推荐剂量存在差异：达格列净 10mg/d 、恩格列净 10mg/d 、卡格列净 100-300mg/d 、艾托格列净5mg/d。药物半衰期大多处于 12 至24 小时之间，均适宜每日给药一次。对于肝肾功能不全患者，多数SGLT2i需要调整剂量，比如当eGFR小于 45mL/min/1.73m² 时，卡格列净需减量，然而达格列净在eGFR大于等于 20mL/min/1.73m²时仍然可以使用。

2.不同SGLT2i的降糖疗效比较

2.1 糖化血红蛋白降低效果

在与二甲双胍联合开展治疗之际，SGLT2i能够使HbA1c进一步降低，其降低幅度处于 0.4% 至 0.8% 这个区间范围。从头对头研究可看出，贝格列净以20mg的剂量以及达格列净以10mg的剂量分别进行治疗，在经过24 周之后，它们所导致的HbA1c降幅分别是 1.08% 和 1.10% ，这无疑证实了这两种药物之间存在非劣效性关系。美国针对真实世界所展开的研究表明，卡格列净以300mg的剂量和恩格列净以25mg的剂量所产生的降糖效果是差不多的，具体表现为HbA1c的终值分别为 7.65% 和 7.57% ，然而相较于达格列净以10mg的剂量进行治疗而言，这两者的降糖效果都明显要更为出色，因为达格列净在相同情况下的HbA1c终值达到了 7.74% 。达格列净在中国真实世界研究里展现出了较为稳定的疗效，经过 24 周的治疗，HbA1c平均下降了 1.318% ，与此空腹血糖出现了明显的改善，其下降幅度达到了-1.826mmol/L，并且餐后 2 小时血糖也有着较为突出的改善，下降幅度为-5.466mmol/L。这种在疗效方面存在的差异或许与药物的剂量、受体的选择性以及患者的基线特征等有着一定的关联，这也提示在临床治疗过程中，应当依据具体的治疗目标来对所选用的药物做出相应的调整。

2.2 其他代谢指标改善

除了具备降糖作用之外，SGLT2i药物普遍还拥有减重以及降压的效果。经过相关研究发现，在使用贝格列净以及达格列净进行治疗达到24 周之后，其体重分别出现了下降的情况，具体下降的数值分别为 2.52kg和 2.22kg ，并且收缩压也分别有所降低，降低的幅度分别是 6.4mmHg和6.3mmHg。从达格列净在真实世界所获取的数据来看，在经过24 周的治疗之后，其体重平均能够下降 1.89kg ，同时收缩压也会降低3.60mmHg。而这样的一种代谢改善效应，在那些并非高选择性的药物当中表现得更加明显一些，这或许和肠道SGLT1 抑制所导致的能量吸收减少有着一定的关联。

表1：不同SGLT2i治疗24 周的主要疗效指标比较

注：为基线至6 个月的HbA1c变化值

3.安全性比较与不良反应分析

3.1 总体安全性特征

SGLT2i的整体安全性较为不错，其发生的严重不良事件的比率是比较低的。就贝格列净和达格列净展开的头对头研究来看，在24 周的时间里，二者出现严重不良事件的发生率分别是 4.4% 以及 3.5% 。在达格列净的真实世界研究当中，经过24 周之后，其严重不良事件的发生率为 6.2% ，并且因为不良反应而停药的比率仅仅只有 4.7%^[3] 。对于老年患者（年龄达到或超过65 岁）而言，他们的不良事件发生率和年轻患者相比并没有呈现出显著的差异，这也进一步证实了SGLT2i在老年人群当中的安全性状况。

3.2 特定不良反应比较

生殖道感染属于SGLT2i较为常见的不良反应范畴，在达格列净开展的治疗进程中其发生率达到了1.3% ，而在贝格列净组这一比率则为 1.5% 。就尿路感染而言，其发生率略微偏高一些，在达格列净所实施的治疗当中，该发生率呈现出了 2.1% 至 2.3% 这样的区间态势，并且大多数情况都属于轻度状况。糖尿病酮症酸中毒的发生率是极低的，在达格列净针对真实世界的研究所涉及的范围里，仅仅只有0.3% ，并且这还和基线血糖控制欠佳存在着一定的关联性。不同的药物之间，其安全性方面所呈现出的特征是存在着细微差别的。卡格列净由于具备SGLT1 抑制作用，所以有可能会使得胃肠道出现不良反应的风险有所增加，而对于那些高选择性的药物来讲，在面对肾功能不全的患者时，就需要更为审慎地去对剂量做出相应的调整了。血容量不足所引发的相关不良反应的发生率通常情况下都是低于 1%的，这也从侧面提示出SGLT2i对于血压所产生的影响是具备临床可接受性的。

表2 特定不良反应比较（%）

尿路感染发生的整体情况处于较低的水平，在临床当中，有 80% 以上的感染程度属于轻度感染，像膀胱炎这类情况，经过口服抗菌药物来进行治疗之后，一般在1 到 2 周的时间内就能够得到一定程度的缓解。卡格列净这种药物，其发生的感染率相比于其他的药物而言稍微要高一些，所以老年女性患者在使用该药物的时候，需要加强对尿常规的监测工作。生殖道感染是SGLT2i这类药物出现频率最高的不良反应，在临床实际应用当中，以念珠菌感染的情况最为常见，像外阴阴道念珠菌病以及龟头炎等都属于此类。恩格列净这种药物，其发生的感染率相对来说略微偏高一点，在给患者用药之前，一定要提前告知患者要注意保持个人卫生，以此来降低感染的风险。低血糖这要是单独使用相关药物的话，那么低血糖发生的几率是极低的，在临床当中仅仅只有 0.3% 的患者需要去调整自身的降糖方案。而如果把这种药物和胰岛素或者磺脲类药物联合起来使用的话，那么低血糖的发生率就会有所升高，大概会升至 3.5% 到 4.2% 这样的范围，所以在这种情况下，就需要格外留意对剂量进行相应的调整。

4.特殊人群中的应用考量

4.1 慢性肾脏病患者

非高选择性的SGLT2 抑制剂，像卡格列净这类药物，其在肠道的SGLT1 同样受到抑制，所以在估算肾小球滤过率（eGFR）低于 30mL/min/1.73m²的患者身上，它依旧能够起到降糖的效果。达格列净在DAPA-CKD研究当中得到了验证，它可以使得CKD患者的首要心肾复合终点风险降低 39% ，并且不论患者是否合并有糖尿病情况[4]。而恩格列净在EMPA-KIDNEY研究里也呈现出相应结果，它能让CKD患者的肾脏疾病出现进展或者发生心血管死亡的风险降低 28% 。上述这些证据都可对SGLT2 抑制剂在CKD患者当中的早期运用给予支持，不过要依照eGFR的具体水平来对剂量做出相应的调整。

4.2 心血管高危人群

不同种类的SGLT2i其心血管保护效应呈现出一定的异质性特点。其中，像卡格列净以及索格列净这类非高选择性的药物，在降低主要心血管不良事件也就是MACE方面所获得的收益是比较显著的，这或许和SGLT1 抑制所带来的额外的血管保护作用存在一定关联。就合并有心力衰竭的 2 型糖尿病患者而言，国内外的相关指南都推荐使用SGLT2i来降低心衰住院的风险，具体的目标剂量分别为达格列净每日10 毫克、恩格列净每日10 毫克以及卡格列净每日100 毫克。

5.讨论与临床应用建议

5.1 疗效与安全性的平衡

SGLT2 抑制剂的临床选用要综合考量降糖的需求、心肾保护的目标以及患者的耐受情况。对于HbA1c控制得不好的患者而言，可以优先去选择像卡格列净300mg这类强效的制剂；而对于那些处于心血管高危状态的人群来讲，恩格列净或者达格列净所具备的循证证据会更加丰富一些[5]。非高选择性的药物在慢性肾脏病患者当中有着一定的优势，不过需要留心其可能产生的胃肠道方面的不良反应；而高选择性的药物则更适宜于那些需要严格把控生殖道感染风险的患者[6]。

5.2 个体化治疗策略

依据现有的相关证据来考量，不妨去构建起一个“SGLT2i选择决策路径”：起初要对患者的eGFR水平加以评估，要是发现患者的eGFR小于 60mL/min/1.73m²，那就要优先把目光投向那些非高选择性的药物；接着再对患者的心血管风险予以评估，一旦患者属于高危情况，那么就应当优先挑选有着明确MACE获益证据的药物；到最后还得综合参考患者的感染史以及耐受性状况来对方案做出相应的调整[7]。在联合二甲双胍展开治疗的时候，达格列净的安全性已经得到了较为充分的证实，所以它可以作为基础方案的一种选择方式。

5.3 研究局限性

现有的那些比较证据其实还存在着一些不足之处。多数相关的研究往往只是间接比较，又或者是采用真实世界里的观察性数据，而像头对头这样的研究，其数量是相当有限的。对于恒格列净等这类新型药物而言，它们的长期数据也显得不够充分[8]。并且，在一些特殊人群方面，比如终末期肾病患者以及妊娠患者等，针对他们的相关研究几乎可以说是存在着诸多空白。在往后的日子里，就需要着手去开展更多在设计上更为严谨的头对头研究，同时还要开展亚组分析，唯有如此，才能够进一步完善SGLT2i的循证医学证据体系。

6.结论

SGLT2i类药物于 2 型糖尿病的治疗进程中，已然呈现出颇为显著的降糖成效，并且其安全性profile亦是较为良好的。不同种类的药物在疗效强度这一方面、心肾保护效应以及不良反应谱等方面均存在着一定的异质性，而这恰恰为临床开展个体化治疗给予了相应的选择余地。就非高选择性的药物来讲，比如卡格列净这类药物，在降糖强度以及针对CKD患者的适用性这两方面，是有着明显优势的。反观高选择性的药物，像达格列净、恩格列净等，它们在心衰以及心血管保护方面的相关证据则显得更为完备一些。在实际的临床实践过程当中，务必要依据患者具体的肾功能状态、所具有的心血管风险情况以及自身的耐受性特征等方面的情况，去制定出最为合理的SGLT2i药物使用方案，从而达成对血糖加以控制并且对靶器官予以保护的双重目的。

参考文献

[1]李倩等.SGLT2 抑制剂治疗 2 型糖尿病的疗效与安全性网状Meta分析[J].中国糖尿病杂志.2023.31（1）：32-38.

[2]王磊等.达格列净与卡格列净对肥胖型T2DM患者代谢指标的影响比较[J].中国新药杂志.2022.31（15）：1532-1537.

[3]张雨薇等.真实世界中SGLT2 抑制剂治疗T2DM的疗效与安全性比较[J].中国医院药学杂志.2024.44（2）：189-195.

[4]陈丽等.恩格列净与达格列净对合并心衰的T2DM患者心血管结局的影响[J].临床心血管病杂 志.2022.38（7）：541-546.

[5] 周健等. 卡格列净与恩格列净对T2DM 患者胰岛功能的改善作用[J]. 中华糖尿病杂志.2022.14（3）：256-261.

[6] 张俊清.胰高糖素样肽-1 受体激动剂对糖尿病微血管病变的保护作用及应用前景[J].中华糖尿病杂志.2022，14（11）.DOI：10.3760/cma.j.cn115791-20220907-00455 .

[7] 冯媛媛，羌雯慧，肖静，等.GLP-1RA联合SGLT2i治疗超重/肥胖T2DM患者效果及安全性的临床观察性研究[J].南通大学学报（医学版）.2022，42（2）.DOI：10.16424/j.cnki.cn32-1807/r.2022.02.004.

[8] 杨飞云，于晓东，孙培焱，等.SGLT2 抑制剂对心脏及肾脏保护作用研究的进展[J].心血管康复医 学杂志.2022，31（3）.DOI：10.3969/j.issn.1008-0074.2022.03.25 .