药品研发质量管理体系和优化路径分析

摘要：伴随药物研发领域的不断进步与发展，药物研发质量管理体系的建设与完善已成为药物研发成败以及药品质量与安全的重要手段。本文从药物研发质量管理的现状出发，阐述了其构成内容、关键要点和存在的问题及应对策略。通过介绍药物研发过程的特点以及过程中遇到的挑战，本文详细论述了药物研发质量管理的构成要素，主要包括风险管理、质量控制和持续改进的原则。基于药物研发过程管理的需求，本文介绍了质量管理方法与工具以及风险控制方法，并结合实际案例，阐述了问题的解决与改进措施。旨在为企业提供一套完善的药物质量研发现代化思路与实践经验，提高其药物研发能力。

关键词：药品研发；质量管理体系；风险管理；质量保证；持续改进；质量控制

引言

药物研发是医药行业的“上游”，其成败直接关系到人类健康和社会整体利益。然而，药物研发过程中也伴随着许多不确定性的挑战。从药物的发现到研发再到最终上市及后续医疗使用，整个过程都面临着各种不确定因素。鉴于上述分析，应建立药物研发过程质量管理（Quality Management System， QMS）体系，使研发过程科学、高效、规范。

1 药品研发质量管理体系概述

1.1药品研发的特点与挑战

药物开发是一个非常复杂且漫长的过程，通常包括药物发现、药理学和临床前研究、临床试验、批准上市等环节。每个环节的目标、方法和技术要求各不相同，因此药物开发是一个极具挑战性的过程。整个过程往往需要花费数年甚至十多年，每个时间节点都有不同的技术性或风险点，任何一环出错都可能导致整个项目或后续过程停摆。例如，从药物分子的筛选到临床试验设计及完成所涉及的生物因素、化学因素及相关样品都需要复杂的技术和经验支持才能逐一通过。

药物研发风险较大，即使在现代生物技术和化学技术的推动下，现有药物研发仍然面临大量不确定性。例如，并不是所有有研发潜力的活性物质经过药理毒理及临床药理学研究最终都能研制成药物。可能会出现不良反应或疗效不明显而被取消临床试验。涉及药物安全性和有效性的动物试验或人体试验等，往往无法通过已有数据进行累积，存在较多伦理或监管审查问题。

1.2药品研发质量管理体系的基本构成

药品研发质量管理是在药品研发过程中对所有的活动、环境因素等均有质量要求、进行管理的系统。良好的质量管理可确保药品研究开发过程的全过程合规有效以及质量可控。有效的药品研制质量管理可以确保药品的安全、有效和高质量，同时充分应对药品研究开发过程中的复杂性和不可预见性。药品研发质量管理由质量计划、质量控制、风险管理、质量保证和质量改进等不同方面构成。

质量计划是药物研究及开发质量管理的基础，包括新产品研发项目的质量目标、标准和实施质量保证的方法、程序等。质量控制是研究及开发过程中的重要措施，包括原辅料的出厂检验、中间试验数据和生产过程、实验、试验过程数据的检查监控和复核，最终结果报告的复核等。风险管理是药物研究及开发质量管理的重要内容。研发过程存在不确定性，因此需要实施风险鉴别、风险定性、风险定量等措施。最后，质量控制通过质量保证（QA）来控制研发过程。

2 药品研发质量管理的关键要素

2.1药品研发质量管理的核心要素

药品研发质量管理体系，其核心要素包含前期规划、质量控制、质量保证、人员与资源管理、数据管理这些方面，这些要素共同形成了一个完整的质量管理框架，保障药品从研发至生产的各个环节都达到质量标准与法规要求。前期规划是制药研发质量管理中的第一个环节，它能为整体研发过程指明大方向、设定大标准。研发工作组在前期规划环节当中，就必须制定明晰的药品质控标准、药品设计要求、药品评价项目等，还必须针对不同阶段开展的药物研发活动制定相应的质量控制细节。

在药物开发过程中每个环节都需要满足既定的质量标准，质量控制就是确保在研发过程中满足质量标准的重要措施。在药物开发中需要规范实验过程，并提高数据的可信性，质量控制包含在药物筛选、药理毒理（临床前）、临床研究等各个环节，药物筛选环节应主要建立在原、辅料质量控制基础上，临床前临床研究过程均需要对临床数据进行质量控制。质量保证（QA）是对研究性工作的总体审查、鉴别和验证，保证研究过程中所进行的全部工作达到法定的标准和规定。

2.2药品研发质量管理中的风险管理与控制

药物研发是一个高度不确定的复杂系统，风险管理在研发质量体系中占有重要地位。研发过程里可能出现各类风险，风险管理重点就在识别、评估和控制这些风险，进而能减少不确定性对研发质量、进度的影响，确保药物安全又有效。

风险管理的前提是风险识别，其目的在于找出药物研发过程中可能出现的各类风险，如技术、法规、临床、财务和市场等方面的风险。重点是要保证风险识别能完全涵盖药物研发的各个环节，参考领域专家与管理者的看法，尽早察觉可能严重威胁研发目标的潜在因素。风险评估，就是把已经识别出来的风险加以分类、排序，再进行定量分析。利用定性工具，如故障模式影响分析（FMEA）、失效树分析（FTA）等，即可分析每种风险发生的概率以及对研发的影响程度。风险评估时，需要考虑单一风险的影响，多种风险协同作用可能产生的影响也需要考虑。风险控制是在识别和评估风险后采取的措施，目标是减少或者干脆消除那些已知风险发生的可能性。

3 药品研发质量管理体系的解决方法

3.1药品研发过程中的质量保证策略

药品研发过程质量保证（Quality Assurance， QA）是指为保障研发活动在一定的预期质量下按规定研发运作，确保研发过程符合授权范围，所有数据真实、完整、可靠，最终实现药品的安全性和有效性。制定质量保证策略需要明确各阶段基本原则。在早期的研发阶段，主要是保证研究的可行性和有效性，如药物筛选阶段、化合物衍生阶段。此时只需对研发过程的研究方案、实验方法、实验操作、数据收集、数据分析等进行检查把控，确保研发过程的规范化和制度化。

操作规范和仪器使用及维护也是研发过程重要内容，以避免因实验人员不同而导致的人为误差或数据偏差。对临床前不良反应的控制主要是对药物毒理试验、安全性评价等必要指标进行控制，使其符合国际和国内相应规程的要求，并确保临床前试验结果的可重复性和可验证性。从体系上控制临床前实验的合理进行，规范实验操作过程、环境条件及药品的保存和使用等细节，以规避或尽量减少在临床前实验中不该存在的风险。

3.2药品研发中的质量监控手段

在药品研发中，质量控制是及时把握和评价研发过程质量情况及时发现和调整问题，保证整个研发过程顺利、高效的重要手段。质量控制的工作落实结果直接关系着整体研发进度、研发费用及最终上市药品的质量。过程控制是质量控制的常见方法。在临床试验质量控制中，过程控制是指在整个新药研发过程中建立一些KQI和KPI，对新药研发过程进行实时监控。比如，临床前阶段的KQI包括动物实验中的试验指标和毒性试验的指标，实时监控动物实验过程是否安全无异常；临床试验的KPI包括试验进行时满足或不满足某一事件发生的条件，实时监控受试者数量、结果数据收集的完整性、是否出现不良反应及是否发生违约事件。

统计过程控制（StatisticalProcessControl，SPC）方法是效果非常好的质量管理工具。对研发过程数据的统计分析可对以后可能出现的不良质量提前预警，提前纠正产品偏移和生产趋势，并控制过程避免以后再现，研发项目小组可提早发现和纠正导致产品出现不良问题的原因。如对于药物临床试验数据抽样分析时，可以发现某种样本组别上具有特异性的严重偏离群体的其他样本数据的均数。

内部审计和外部审核是传统的质量控制方式。定期开展内部审计可以有效发现研究过程中的合规性和合理性问题及管理漏洞并做出及时调整；独立的外审手段如专家鉴定、认证、外审机构审计等可以对研究的过程和结果进行真实、公正的质量评估，提高研究的公信力，符合国家规范或行业要求。

3.3药品研发质量管理的持续改进方法

研发是一个不断革新的过程，随着研发的深入，必然会出现新的需求和问题，质量体系也必须不断完善以持续满足研发对质量体系的更高要求并降低风险。

典型的改进方法可以采用PDCA周期（Plan-Do-Check-Act），注重研发环节的持续性改进控制。比如说，在进行药物筛选时，可以对已有的试验进度与试验方式加以归纳总结，继而改进现有实验的起始时间。在这个过程里，测试组能够实时查看试验结论，并且依据检查的情况及时调整实验方法。如此一来，既能持续改进研发方法，又可及时处理研发中产生的问题。

此外，根本原因分析（Root Cause Analysis， RCA）同样是常用的改进方法之一，根本原因分析，就是细致深入地剖析质量问题的根源，把潜在问题找出来并解决。在这个过程里，要及时纠偏查漏，避免类似问题再次出现，比如，在新药的临床试验中，同一批药物，有患者服用后出现不良反应。这可能是生产、运输或者试验设计方面的问题导致的，那就可以针对这些问题加以改进，防止问题再次出现。

六西格玛（SixSigma）也是持续改进的有效方法之一，六西格玛就是要将流程中变异性及缺陷降低到最优化的程度，来优化制造流程，保证研发生产的稳定性及重现性。在药物研发中，六西格玛就可以用来优化实验设计，提高数据整合的精度，降低临床研究中的差错概率，用标准化、流程优化（归根法），更迅速、高效地推动药物开发工作的进行。知识管理（Knowledge Management，简称KM）也是很重要的，研发过程中的成功与失败的经验都应该积累起来，拿来使用，传承给他人。研发团队建立好知识管理框架后，可以把一些经验教训进行规整并实现可操作。这样可为后面的开发人员提供借鉴，避免了失败的错误复现，让新员工更快地开展工作，提高研发效率。

4 结语

本研究结合药物研发方面质量要求，对目前在药物研发方面存在的主要问题做了系统的归纳，提出了一定的解决方法。在药物研发工作中存在大量的因素，在这些因素的影响下，研究问题往往呈现出较为复杂的结构。因此应制定有效的和完善药物研发质量管理体系，对各类药品研发质量控制手段和方式整合，多角度对技术方法和手段进行结合和共享，可以对研制药品整体质量的稳定性提供有力保障。

随着新一轮科技革命与全球医药产业变革，药品研发将面临新的挑战和机遇。一方面，随着大数据、人工智能等新一代信息技术将为药品研发全过程带来新的活力，这些技术可有效加快数据处理分析效率，同时更加精准、有效地为产品质量决策支持服务；另一方面，随着全球化步伐进一步加大，药品研发国际合作越来越强，在全球研发合作过程中怎样实现区域间、机构间以及相应研发管理体系的一致性将成为亟待解决的问题。

参考文献：

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作者简介：严娟（1988-），女，汉族，江苏南京人，本科学历，助理工程师，从事药品质量管理工作。