UBQLN1与女性盆腔器官脱垂的相关性研究进展

摘要：盆腔器官脱垂（POP）是一种常见的女性盆底功能障碍性疾病，严重影响女性的健康和生活质量。其发病机制复杂，涉及遗传、环境等多种因素。近年来，遗传因素在POP中的作用日益受到关注，尤其是UBQLN1基因的单核苷酸多态性（SNP）与POP的关联。本文综述了UBQLN1基因与女性POP相关性研究的最新进展，旨在为POP的预防和治疗提供新的理论依据。

关键词：UBQLN1基因；盆腔器官脱垂；单核苷酸多态性；遗传易感性；盆底功能障碍

盆腔器官脱垂（Pelvic Organ Prolapse， POP）是一种因盆底支持结构缺陷、损伤或功能障碍而引发的疾病，主要表现为盆腔器官位置下移及其功能异常0。研究表明，POP的全球发病率高达20%，且呈现逐年上升的趋势，约50%的产后女性会罹患此病。根据一项全国多中心横断面调查数据显示，我国POP的总体患病率接近20%，其中症状性POP在成年女性中的比例为9.6%。然而由于POP的发病机制复杂，关注病因学机制的研究数量有限，导致国内外缺乏治疗POP的有效方法，即使是对症手术治疗，也存在网片暴露，侵蚀，感染，疼痛，复发等并发症。随着人们对疾病认识的不断加深和对生活质量要求的日益提高，盆腔器官脱垂（POP）对女性及其社会的影响将日趋严重，由此可见，必须阐明POP的发病机制，以开发针对该病症的有效治疗方法。

盆腔器官脱垂（Pelvic Organ Prolapse， POP）是一种复杂的盆底功能障碍性疾病，其发病机制涉及多因素、多环节的病理生理过程。目前研究认为，POP的发生主要与盆底支持系统的结构完整性破坏有关，包括盆底结缔组织的结构改变、盆底肌肉的损伤及其神经支配功能障碍等多个方面。其中，妊娠和分娩被认为是导致POP的最重要危险因素，因为它们会对盆底支持结构造成直接和间接的损伤。妊娠期间，随着子宫体积的增大和重量的增加，盆底组织承受的机械压力显著升高；同时，妊娠期激素水平的变化也会导致盆底结缔组织的重塑。分娩过程中，特别是阴道分娩，可能直接造成盆底肌肉、筋膜和神经的损伤，这些损伤可能是即刻的，也可能是延迟性的。此外，年龄、慢性腹内压增加性疾病、绝经、雌激素水平低下、氧化应激等因素也与POP的发病密切相关。在盆底支持结构中，胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、层粘连蛋白和纤连蛋白等细胞外基质（extracellular matrix，ECM）是维持盆底支持结构的重要成分。迄今为止已有大量研究明，细胞外基质的代谢与重构过程异常或是细胞外基质的遗传学改变会影响盆底支持结构的强度或弹性，从而导致POP的发生与发展。

近年来，遗传因素在盆腔器官脱垂（POP）发病机制中的作用日益受到学术界关注。研究表明，遗传因素可能与约40%的POP或压力性尿失禁（SUI）的发生相关。Salmon等研究发现，若母亲或姐妹中有POP患者，个体的发病风险会显著升高。此外，有POP家族史的个体发病率明显高于无家族史者，这一现象进一步凸显了遗传因素在POP发病中的重要性。随着基因组学和分子生物学研究的不断深入，有针对POP的全基因组关联研究（GWAS）在与脱垂相关的7个位点发现了8个序列变异，并筛选了POP易感性的候选基因，这些基因与结缔组织的代谢、细胞外基质的合成及降解过程密切相关。因此，基因的变异或组织结构的改变可能导致相关蛋白质的异常表达，从而引发盆腔器官支持结构的改变，最终促成POP的发生。有多项针对POP基因的研究发现其在染色体1q31、9q21、10q24-26和17q25区域显示了连锁性。Allen-Brady K.等首次提出盆腔器官脱垂（POP）的发生可能与9号染色体长臂21区（9q21）相关，并推测其遗传模式为隐性遗传。研究表明，该区域内存在多个与肌肉蛋白功能相关或在肌肉组织中高表达的基因，例如TLE4、TLE1、UBQLN1、MAK10、GOLM1及ADRB3等。此外，目前国内外研究已报道的POP易感基因主要包括COL1A1、COL3A1、LOXL1和LAMC1基因等。而UBQLN1基因与盆底障碍性疾病的相关性鲜有报道，随着越来越多研究的深入，将会为预防和治疗 POP提供新的科学证据。

UBQLN1概述

泛素1（Ubiquilin-1，UBQLN1）基因位于人类染色体9q21区域，其编码的UBQLN1（Ubiquilin-1）蛋白广泛表达于人体组织中。UBQLN1蛋白是泛素结合蛋白家族（UBQLNs）的重要组成部分，全长由11个外显子组成，具有3个功能域，包括：1. UBA（泛素结合域）：能够结合泛素，参与蛋白质的降解过程。2. UQM（Ubiquitin-like and Ubiquitin-associated motifs）：与泛素相关的结构域，参与与其他蛋白的相互作用。3. PxxP序列：有助于与SH3结构域的蛋白相互作用，参与信号传导。UBQLN1作为一种多功能蛋白，在多种细胞生物学过程中发挥关键作用，包括调节蛋白质稳态、促进错误折叠蛋白的降解、调节细胞信号传导和参与凋亡过程。

近年来的研究表明，UBQLN1与细胞外基质（ECM）重塑的调节有关，这对于维持组织结构和稳定性至关重要。UBQLN1的异常表达可引起蛋白质稳态紊乱，进而引发神经退行性疾病、癌症和盆腔器官脱垂在内的一系列疾病。例如，在神经退行性疾病中，如额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia， FTD和阿尔茨海默病（Alzheimer's disease， AD）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis， ALS），UBQLN1的异常表达可能导致蛋白质降解障碍，进而引发神经元功能障碍和死亡。此外，UBQLN1还参与了肿瘤的发生和发展过程。研究表明，UBQLN1在某些肿瘤中表达上调，并通过促进肿瘤相关蛋白的降解，调节肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，甚至在宫颈癌及乳腺癌中，UBQLN1的表达水平与其的预后相关。同时，UBQLN1还参与调节多种信号通路，包括Wnt/β-catenin、mTOR、NF-κB、MAPK信号通路，影响细胞的生存、增殖和凋亡。总体而言，UBQLN1作为一种重要的调控因子，在多种细胞生理过程及疾病中均发挥关键作用。未来研究将进一步揭示其在不同疾病中的具体作用机制，并探索其作为潜在治疗靶点的可能性。

UBQLN1基因与POP的相关性

2014年一项甘肃省一般人群中女性盆腔器官脱垂（POP）患者进行流行病学调查，以甘肃辖区内6个调查区（兰州市、天水市、金昌市、白银平川区、永昌县、静宁县）符合POP诊断标准、采集到全血标本的241例POP患者为病例组。268名正常成年女性按同一调查区域选取同期采集到全血标本且非POP的患者作为对照组，对研究对象进行血样采集，对盆底功能障碍性疾病相关易感基因应用quenom技术，探讨UBQLN1、TLE、GOLM1基因易感性与POP的关系。陶成斌等采用Sequenom技术，以9q21中UBQLN1（rs3814507， rs7866234）等基因位点作为待测位点，对POP患者和健康人群的外周血DNA进行基因多态性研究，结果发现，rs7866234等位点的等位基因频率在病例组及对照组之间差异有统计学意义（P<0.05），这一发现为理解UBQLN1基因在中国西北人群POP发病中的遗传学作用提供了重要证据。

尽管已有多项研究证实UBQLN1基因的单核苷酸多态性与POP之间存在相关性，但其具体作用机制仍不完全明了。基于现有研究，我们提出以下几种可能的机制：1.蛋白质稳态失衡：UBQLN1通过泛素-蛋白酶体系统调控蛋白质的降解。UBQLN1的异常表达可能导致盆底结缔组织中关键蛋白的降解障碍，进而影响其结构和功能。例如，胶原蛋白和弹性蛋白的异常降解可能导致盆底支持结构的薄弱，增加POP的发病风险。2.细胞外基质重塑异常：UBQLN1参与ECM的重塑过程，其异常表达可能导致ECM代谢失衡。ECM是盆底支持结构的重要组成部分，其代谢异常与POP的发生密切相关。UBQLN1可能通过调控ECM相关蛋白的表达和降解，影响盆底支持结构的稳定性。3.信号通路调控：UBQLN1参与多种信号通路的调控，包括Wnt/β-catenin、mTOR和NF-κB等。这些信号通路在细胞增殖、凋亡和组织重塑中发挥重要作用。UBQLN1的异常表达可能通过影响这些信号通路，导致盆底支持结构的改变，进而引发POP。4.神经肌肉功能异常：UBQLN1在神经肌肉系统中也有表达，其异常表达可能影响盆底神经肌肉的兴奋性和收缩力。盆底肌肉的功能障碍是POP的重要危险因素，UBQLN1可能通过调控神经肌肉功能，从而增加POP的发病风险。值得注意的是，UBQLN1的作用可能并非孤立存在，它可能与其他遗传因素及环境因素相互作用，共同影响POP的发病风险。这些推测不仅为进一步研究UBQLN1的功能提供了方向，也为理解POP的发病机制奠定了基础，仍需进一步的实验和临床研究来深入探讨UBQLN1基因在维持盆腔器官稳定性方面的具体分子作用机制及其在POP发展中的意义，将有助于揭示POP的病因，并可能为相关治疗策略的开发提供新的思路。

总结与展望

综上所述，本文阐述了UBQLN1基因与女性盆腔器官脱垂（POP）之间相关性研究的最新进展。通过对相关文献的检索、筛选和综合分析，我们发现UBQLN1基因的某些单核苷酸多态性（SNP）位点与POP的发病风险存在显著相关性，尤其是在中国西北人群中。此外，UBQLN1还参与了其他疾病的发病机制，如神经退行性疾病及恶性肿瘤。这些研究结果表明，UBQLN1在POP的发病机制中可能发挥着重要作用，为深入理解POP的发病机制及制定有效的预防措施提供了理论依据。然而，目前关于UBQLN1基因多态性与POP相关性的研究仍存在一些局限性。首先，现有研究大多集中于特定人群，缺乏大规模、系统性的病例-对照研究，可能影响结果的普遍性和适用性。其次，虽然已经识别出一些与POP相关的SNP位点，但尚未明确其具体的生物学机制，因此对其在POP发病过程中的作用仍需进一步探讨。此外，现有研究尚未充分考虑环境因素和其他遗传因素的交互作用，这可能影响POP的发病风险。

未来的研究方向应当集中于开展更大规模的多中心病例-对照研究，深入探讨UBQLN1在POP发病机制中的具体作用机制，包括其对细胞凋亡、ECM重塑及神经肌肉功能的影响，并探索其作为潜在治疗靶点的可能性，为POP的预防和治疗提供新的理论依据和干预策略，具有十分重大的经济和临床价值。通过这些努力，我们期待能够进一步揭示POP的复杂病因，为该疾病的管理提供更为科学的依据。

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*通讯作者：刘青（ 1962- ），女（汉族），甘肃兰州，教授，硕士生导师，研究方向：女性盆底功能重建、妇科恶性肿瘤等。

* 项目基金：甘肃省科技重点研发专项计划 （ 项目编号：21YF1FA049） 。