利妥昔单抗治疗结缔组织病相关间质性肺病研究进展

结缔组织病（Connective tissue disease，CTD）是以血管和结缔组织慢性炎症为主要临床表现的自身免疫性疾病，常伴器官或系统受累。间质性肺病（Interstitial LungDisease，ILD）是 CTD 常见肺部并发症，常见于系统性硬化症、类风湿性关节炎、特发性炎性肌病、干燥综合症等[1]，不同结缔组织病合并间质性肺病发病率有所差异，总体发病率约为 3%-70% [2]。部分 CTD-ILD 患者可表现进展性肺纤维化，导致肺功能严重受损，显著影响 CTD 患者生活质量及生存周期。迄今为止，CTD-ILD 发病机制尚不明确，免疫系统功能障碍和免疫介导的肺部炎症被认为在 CTD-ILD 的发生和进展起着至关重要[3]。目前临床上在结缔组织相关间质性肺病治疗常用糖皮质激素及免疫抑制来控制免疫炎症反应，然而，这些方法存在显著局限性，包括长期使用的副作用和部分患者治疗反应不佳等问题，促使研究者们探索新的治疗方案。近年来，随着对疾病机制研究的深入及生物制剂逐渐发展，CTD-ILD 的治疗策略正在经历重大变革。

利妥昔单抗（Rituximab，RTX）是一种靶向于CD20 的人鼠嵌合型单克隆抗体，可快速耗竭外周循环中 B 细胞，持续时间约 6-9 个月。RTX 消耗 B 淋巴细胞的方式有三种：（a）直接诱导细胞凋亡：RTX 与前 B 细胞和 B 细胞表面的CD20 抗原结合，启动 Caspase-3 介导的信号通路诱导淋巴细胞凋亡；（b） 补体依赖的细胞毒性：补体C1q与RTX 的Fc 段结合，形成细胞的膜攻击复合物，导致补体级联激活和细胞裂解；（c） 抗体依赖细胞介导的细胞毒性：中性粒细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞等细胞表面的 Fc受体与RTX 的Fc 段结合，诱导细胞溶解[4]。RTX 也可增加调节性T 细胞功能[5]。1997年利妥昔单抗首次被批准用于治疗复发或难治性 CD20 阳性 B 细胞低度恶性或滤泡性非霍奇金淋巴瘤，近些年在系统性红斑狼疮、ANCA 相关性血管炎、IgG4 等自身免疫性疾病中也取得极大成功 。研究人员分别对特发性肺间质纤维化、类风湿性关节炎合并间质性肺病和系统性硬化症合并间质性肺病患者进行肺组织活检，可检测到较高水平的B 淋巴细胞，且体外小鼠纤维化模型表明，阻断B 淋巴细胞的激活具有治疗作用，证实B 淋巴细胞在CTD-ILD 的发生和进展中扮演着重要角色，也为利妥昔单抗可通过持续耗竭B 淋巴细胞来治疗 CTD-ILD 提供有效证据支撑[9-11]。西班牙研究人员进行一项多中心、观察性研究，该研究对37 名接受利妥昔单抗治疗的结缔组织病相关肺间质纤维化患者进行长期随访，在应用利妥昔单抗治疗约 38 周后，近 2/3 的患者间质性肺病患者病情趋于稳定或有所改善，其他研究也证实，利妥昔单抗可以有效治疗常规疗法治疗无效的进展性结缔组织间质性肺病患者[12-13]。

一、利妥昔单抗在结缔组织病合并间质性肺病中应用

系统性硬化症（systemic sclerosis，SSC）是以皮肤纤维化为主要特征的累及多个脏器的自身免疫性肌病。间质性肺病及肺动脉高压是系统性硬化症患者常见死亡原因。研究表明，B 淋巴细胞及其活化因子可以使系统性硬化症患者成纤维细胞胶原蛋白增加及促纤维化标志物的表达，应用利妥昔单抗治疗系统性硬化症合并间质性肺病患者不仅可患者 B 淋巴细胞耗竭，而且可以通过下调 DNA 拓扑异构酶水平从而在系统性硬化症合并间质性肺病患者治疗发挥积极作用 [14-18]。Daoussis 等人进行了一项随机、开放性研究，该研究共纳入51 名系统性硬化症合并间质性肺病患者，分为接受利妥昔单抗治疗（ N=33 名）和接受常规治疗组（ N=18 名，其中接受硫唑嘌呤治疗2 人，接受甲氨蝶呤治疗6 人，接受吗替麦考酚酯治疗10 人），对患者进行长期随访及肺功能监测，接受治疗2 年后接受利妥昔单抗治疗组患者的肺功能的FVC 平均值较治疗前有所增加（治疗前平均值± 标准差为 80.60± 21.21，治疗后平均值± 标准差 86.90± 20.56， p=0.041 ），接受治疗 7 年后对比两组肺功能结果提示接受利妥昔单抗治疗组效果优于常规治疗组，这一发现为系统性硬化症合并间质性肺病患者提供了一种新的治疗选择，特别是对于传统治疗效果不佳的患者[19]。Dr Kelly Morgan 等人研究也表明，接受利妥昔单抗治疗可有效延缓系统性硬化症合并间质性肺病肺通气和弥散功能的下降速度[20]。最近奥地利一项回顾性研究表明，采用高频率低剂量治疗方式连续消耗 B细胞方式来治疗系统性硬化症合并间质性肺病疗效更佳[21]。

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以侵蚀性关节炎症为主要临床表现的自身免疫病，间质性肺疾病是仅次于心血管疾病的类风湿性关节炎患者的第二大死因[22]。利妥昔单抗可作为类风湿性关节炎合并间质性肺病患者抢救治疗方法之一，并且可以减少患者激素应用[23]。Didem 等人进行一项单中心研究，共20 名类风湿性关节炎合并间质性肺部患者接受利妥昔单抗治疗，随访2 年后11 名患者病情稳定状态，2 名患者病情得到改善，7 名患者病情出现进展，证明 RTX 可有效的稳定类风湿性关节炎合并间质性肺病患者的病情[24]。与应用 TNF-α 抑制剂作为初始治疗类风湿性关节炎合并间质性肺病患者相比，应用利妥昔单抗作为初始治疗的患者的长期生存率更高，这一发现对 RA-ILD 患者的治疗策略选择具有重要指导意义[25]。虽然利妥昔单抗在在类风湿性合并间质性肺病患者治疗中取得一定疗效，但在治疗期间也有部分类风湿性关节炎患者出现新的间质性肺病，目前尚未证实是否与利妥昔单抗治疗相关[26]。

干燥综合征（Sjögren syndrome，SS）是一种以淋巴细胞增殖和外分泌腺体进行性损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病。原发性干燥综合症合并间质性肺病总发病率约为13%^[27-28]， 。Klinowski 等人报道一例应用利妥昔单抗成功治疗合并呼吸衰竭的干燥综合症合并间质性肺病患者。该患者以 ILD 以机化性肺炎为主要表现，在 1mg/（kg.d） 的糖皮质激素治疗基础下，每周以 375mg/m² 剂量应用 1 次 RTX，连续 4 周，患者呼吸衰竭明显改善，治疗后患者胸部 CT 影像得到明显改善，且在应用RTX 治疗期间未出现并发症，这为重症SS-ILD 患者提供了新的治疗希望 。2016 年我国台湾学者对 10 名接受利妥昔单抗治疗 6 个月的干燥综合症合并间质性肺病患者进行了一项回顾性研究，治疗后患者临床症状、DLCO 预测值平均值及 DLCO/VA 平均值较治疗前好转，进一步证实利妥昔单抗在干燥综合症合并间质肺病患者中疗效[30]。

抗合成酶综合征（anti-synthetase antibody ，ASS）属于特发性炎症肌病一种亚型，其特征是存在肌炎、间质性肺疾病、雷诺现象、发烧、关节炎、技工手和抗合成酶抗体。2015 年在Rheumatology 发表一篇文章表明接受利妥昔单抗治疗可有效改善以ILD急性起病为主要表现抗合成酶综合症患者肺功能，且未增加患者死亡率[31]。环磷酰胺常被用于抗合成酶综合症合并间质性肺病患者治疗，与接受环磷酰胺治疗相比，接受利妥昔单抗治疗患者 2 年无进展生存期表现更佳，这一发现不仅提高了治疗效果，还可能改善患者的生活质量，因为RTX 的给药方式和频率通常比环磷酰胺更为便捷[32]。西班牙研究人员对接受 RTX 治疗的 ASS 合并 ILD 患者进行对观察性回顾性研究，在纳入的 ASS 合并 ILD 患者中， 92% 的患者在 6 个月时 pFVC 和 pDLCO 稳定或改善，88% 的受试者在12 个月时稳定或改善，发生不良事件发生率 28.5%^[33] ，这一结果不仅证实了RTX 在这类疾病中的有效性，还表明了其具有良好的安全性。

（二）讨论与展望

环磷酰胺在改善 CTD-ILD 患者呼吸道症状及肺功能方面得到广泛认可。Deniz 等人针对 1996～2018 年61 名系统硬化症合并间质性肺病患者进行研究研究分析，其中34 例接受环磷酰胺治疗，27 例接受利妥昔单抗治疗，结果表明接受环磷酰胺和利妥昔单抗治疗均可控制患者的呼吸困难症状及减慢患者肺功能恶化速度，环磷酰胺对FVC的作用更突出，利妥昔单抗对 DLCO 的作用更有效[34]。英国学者进行一项 IIb 期、多中心、随机、双盲研究表明利妥昔单抗可改善患者生存质量及肺功能，但治疗效果并不优于环磷酰胺[35]。两项研究共同证实利妥昔单抗可作为环磷酰胺替代疗法之一，但治疗效果是否优于环磷酰胺仍有待继续研究。利妥昔单抗也可与多种传统免疫抑制联合应用，且连用治疗效果更优。国外多项研究证实，与单用霉酚酸酯治疗CTD-ILD 相比，霉酚酸酯联合利妥昔单抗可有效改善难治性CTD-ILD 患者生存期及患者症状，减少糖皮质激素用量且未增加药物复作用[36-38]。国内研究也表明，他克莫司联合RTX 可有效抑制系统性红斑狼疮病情进展，提升临床治疗效果[39]。

利妥昔单抗治疗中常见的副作用包括输液反应，可出现发热、寒战、荨麻疹、潮红等临床表现，也可表现为头痛、腹痛、心律失常、血细胞减少及乙肝病毒的再激活等[40]。利妥昔单抗治疗过程中也可导致间质性肺病发生，常常表现为机化性肺炎，临床表现隐匿，进展迅速，以急性或亚急性低氧血症为主要表现，发生率在 ，DLCO 的恶化可能是 RTX 对肺毒性信号[41-42]。间质性肺病本身合并感染风险，应用RTX 治疗 CTD-ILD 会增加感染风险，治疗前后免疫球蛋白低下可增加感染风险，对于低γ 球蛋白血症和复发性症状性细菌感染的病例，建议应用免疫球蛋白替代治疗[43]。在使用RTX 进行治疗时，需要对患者进行密切监测，并制定个体化的治疗方案以最大程度地降低不良反应的风险。

利妥昔单抗目前仍被推荐作为 CTD-ILD 二线或三线治疗，广泛研究证实 RTX 对进展型 CTD-ILD 具有抢救作用[44-45]。尽管研究结果令人鼓舞，但利妥昔单抗在CTD-ILD 治疗中的应用仍面临诸多挑战。目前发表的大多数研究以回顾性研究为主，且研究患者数量较少，需要更多大规模、长期的临床试验来进一步验证其疗效和安全性。与其他 CTD-ILD 治疗方法相比，RTX 潜在副作用发生率更低，但如何更安全有效及避免 RTX 致命性副作用也是我们仍需攻克难题。此外，如何优化给药方案、识别最适合的患者群体，以及探索与其他治疗方式的联合应用，都是未来研究的重要方向。肺功能和 HRCT 检查常用于 RTX 治疗前后疗效评估。近些年，PET-CT 也在 RTX 疗效评估中发挥重要作用[46]，进一步寻找RTX 治疗潜在预测性生物标志物也是我们需要进一步研究方向。利妥昔单抗是 CD20 单克隆抗体一代产物，在国内外广泛应用，第二代的奥法木以及第三代的阿妥珠单抗及 RTX 生物类似物也逐渐应用于各个领域中。随着对CTD-ILD 发病机制认识的不断深入，以及新一代生物制剂的开发，我们有理由期待CTD-ILD 的治疗将迎来新的突破，为患者带来更好的预后和生活质量。

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