周围神经损伤的治疗和研究进展

摘要：周围神经损伤 （PNI） 可能有多种病因，例如创伤和医源性干预，可导致结构丧失和/或功能障碍。这些变化可能导致运动和感觉功能部分或完全丧失、身体残疾和神经性疼痛，进而影响生活质量。本综述旨在重新审视与PNI相关的概念，并详细介绍周围神经的解剖结构，以解释不同类型的损伤。解释了一些可用的治疗策略，包括手术方法、药物治疗等。然而，即使有各种可用的治疗方法，也很难在功能完全恢复的情况下达到完美的结果。

关键词：间充质干细胞，神经恢复，周围神经损伤

周围神经系统（PNS）是一个广泛的神经网格，在功能上将身体的不同部位与中枢神经系统（CNS）整合在一起[1]。PNS由腹根和背根的组合产生，两者都起源于脊髓。前者包括运动神经元，后者包括感觉神经元，细胞体位于背根神经节中。在脊髓的腹角和脑干的特定核中位于运动神经元的细胞体中。感觉神经元和运动神经元轴突可以与远处的靶器官进行交流。此外，与中枢神经系统相比，PNS更容易再生[2]，因为它们具有独特的功能环境、受损神经的完整性、受影响受试者的年龄和所遭受的损伤类型。PNI是一种神经系统疾病，严重威胁人类和动物患者，导致严重和长期的功能和生理障碍[3]。

周围神经纤维是非常脆弱的结构，很容易被不同类型的压迫所破坏。随之而来的大脑和目标肌肉/器官之间的交流异常是损伤的表现。神经缺损可有多种来源，如医源性（药物或手术）和创伤性。很大一部分 PNI 与功能结局不佳、神经恢复不足以及感觉和运动功能丧失有关。随后出现部分恢复、肌肉萎缩、慢性疼痛和极度虚弱[4]。通常，轴突必须以每天1-3mm的缓慢速度长距离再生，以重新支配并到达远端运动终板。因此，再生过程需要时间，尤其是在没有任何外部干预的情况下。此外，还有其他因素会损害PNI后的神经再生，例如大量神经组织丢失和近端神经去神经支配时间延长，从而增加神经支配器官不可逆萎缩的可能性。

神经损伤的类型根据损伤的严重程度和程度进行分类，从而产生不同的结局可能性，恢复取决于严重程度[5]。为了促进更好的结果，保证快速干预很重要。然而，即使这样做，神经节段的长时间去神经支配也会导致恢复率低和其他残疾。

治疗主要是显微外科干预，包括直接修复、无张力端对端缝合，以及使用自体神经移植物修复较大间隙的金标准技术[6]。使用后者可降低免疫排斥的风险，并提供触发积极治疗效果的天然组织微环境。然而，它也存在一些局限性，如供体部位发病率高、缺乏供体来源、感觉丧失、瘢痕形成和神经瘤形成。最近，许多研究都集中在建立促进轴突再生的新方法上，理想情况下，在不牺牲其他健康功能神经的情况下，并改善PNI结果。神经引导导管（NGC）是自体神经移植的可行替代方法。在合成通透性神经导管中使用雪旺细胞（SCs）或间充质干细胞（MSCs）是理想治疗的重点之一。动物模型的优点是具有多模式方法和不同的方法组合来研究轴突再生。

1.周围神经解剖学

每条周围神经由多个轴突纵向排列组成，称为“束”，并被三层结缔组织覆盖。这些层支撑束，并包含为神经纤维提供营养支持的血管[7]。上膜是最外层，由形成周围神经的所有束组成。乳晕结缔组织允许神经收缩和扩张，是上膜的主要成分。所有束都覆盖在表膜的内部，表膜包含灌溉神经的血管和一些脂肪组织。机械保护和解剖形状由覆盖整个神经的外层提供。中间层是周膜，一个薄而致密的结缔层，分别包裹着每个束。因此，有助于维持结构中的稳态并保护神经内膜环境。最后，内层是内膜，这是一层薄薄的胶原纤维，围绕着束内的每个轴突。它包含一个由微血管和毛细血管组成的薄网络，具有很强的弹性，但该层几乎没有机械保护。

2. 周围神经治疗的进展

经过较长的再生期后，无任何并发症的全功能再神经支配很少见。严重损伤的再生过程复杂且具有局限性，可导致肌肉萎缩的加重。因此，需要手术或其他治疗，具体取决于神经间隙和其他因素。进行手术干预的决定很复杂：如果手术进行得太早，可能会失去很多自发恢复的潜力。然而，确定特定病灶有自发恢复的可能性并非无风险决策，因为手术在一段时间内可以显著提高恢复潜力。

2.1手术治疗方法

对于PNI，最常见的治疗方法是手术方法。对于短间隙 PNI （<1 cm），通常使用神经回血。该技术包括缝合分裂的神经、近端和远端。因此，它只能用于较短的神经间隙，因为这种方法会导致较长的神经间隙过度紧张，从而导致不良的再生效果。在1970年代，出现了使用纤维蛋白胶来减轻缝合线的影响。比较这两种技术，纤维蛋白胶引起的肉芽肿性炎症较少，减少炎症反应，应用迅速，恢复效果有效。神经移植是治疗中型和大型神经间隙最常用的技术，最近的研究表明，减少缝线和使用异源纤维蛋白封闭剂有助于最大限度地减少创伤，从而增强神经重建。

2.2自体移植：当前的黄金标准

为了弥合大神经间隙（>3cm）、严重神经损伤和近端损伤，最常见的策略是自体移植，即使用从患者体内的另一条神经中取出的自体移植物。该技术涉及使用来自各种可能位置的功能性但不太重要的神经，例如骨膜、浅表皮神经或股外侧皮神经作为供体部位。为了选择最适合采集的神经，必须考虑神经间隙的大小、拟议的神经修复位置和供体部位的发病率。

使用自体神经移植物可作为免疫原性惰性支架，有助于促进神经再生的刺激性和允许性环境、粘附分子和神经营养因子。该策略存在一些局限性，如供体部位发病率高、需要额外外科手术、供体部位功能丧失、瘢痕形成、疼痛性神经瘤的可能性以及移植物组织生存能力狭窄。此外，该技术还存在其他缺点，例如供应有限、需要第二个切口来收获移植组织以及束不匹配。最近的一项研究测试了使用充满生物活性肽RGI/KLT的对齐壳聚糖纤维水凝胶（ALG）的自体神经移植。RGI 肽来源于 BDNF，在运动神经元生长中很重要。KLT作为血管内皮生长因子（VEGF），在血管生成过程中很重要。目的是改善 15 毫米坐骨神经缺损，复合化合物具有积极的功能恢复结果。将SC接种到不同的组中，48小时后，ALG—RGI/KLT中存在的SCs被定向，与对照组的细胞形成鲜明对比。初步结果证明，ALG有助于调节SCs的定向生长。此外，手术后 12 周，将再生神经切除并染色。ALG-RGI/KLT组的再生神经纤维数量更高，直径和厚度更大。除了这项工作之外，正在研究其他替代方案和更复杂的配方，以更好地再生周围神经。

参考文献：

[1]Vijayavenkataraman S. Nerve guide conduits for peripheral nerve injury repair： A review on design， materials and fabrication methods. Acta Biomater. 2020;106：54–69.

[2] Hussain G.， Wang J.， Rasul A.， Anwar H.， Qasim M.， Zafar S.， Aziz N.， Razzaq A.， Hussain R.， de Aguilar J.L.G.， et al. Current Status of Therapeutic Approaches against Peripheral Nerve Injuries： A Detailed Story from Injury to Recovery. Int. J. Biol. Sci. 2020;16：116–134.

[3] Zhang M.， Li L.， An H.， Zhang P.， Liu P. Repair of Peripheral Nerve Injury Using Hydrogels Based on Self-Assembled Peptides. Gels. 2021;7：152.

[4]Dong R.， Liu Y.， Yang Y.， Wang H.， Xu Y.， Zhang Z. MSC-Derived Exosomes-Based Therapy for Peripheral Nerve Injury： A Novel Therapeutic Strategy. BioMed Res. Int. 2019;2019：6458237.

[5]Alvites R.， Rita Caseiro A.， Santos Pedrosa S.， Vieira Branquinho M.， Ronchi G.， Geuna S.， Varejão A.S.P.， Colette Maurício A.， Spurkland A. Peripheral nerve injury and axonotmesis： State of the art and recent advances. Cogent. Med. 2018;5：1466404.

[6] Kornfeld T.， Vogt P.M.， Radtke C. Nerve grafting for peripheral nerve injuries with extended defect sizes. Wien. Med. Wochenschr. 2019;169：240–251.

[7]Wang M.L.， Rivlin M.， Graham J.G.， Beredjiklian P.K. Peripheral nerve injury， scarring， and recovery. Connect. Tissue Res. 2019;60：3–9.

作者简介：高志远（1985.05-），男，汉族，主治医师，硕士研究生，研究方向病理学与病理生理学。

通讯作者：陶冶（1983-），男，满族，主管技师，本科学历，研究方向：放射技术。