肠道菌群对子痫前期孕妇影响的研究进展

摘要：子痫前期（preeclampsia，PE）是一种以妊娠期高血压为主要临床表现、多器官受累的复杂的临床综合征，是妊娠期特有的疾病，在妊娠20周之后发生。子痫前期的发病机制尚未阐明，往往在妊娠中后期出现相应的临床症状后才采取对症治疗，终止妊娠是目前最有效的处理措施，但过早的终止妊娠是医源性早产和母婴不良妊娠结局的最重要原因之一。多项研究表明，肠道菌群及其代谢产物通过多种途径影响子痫前期的发生发展。本文综述肠道菌群和PE的关系，分析肠道菌群对子痫前期的影响，探讨肠道菌群防治PE的潜力，以期为子痫前期的防治提供新的策略和研究靶点。

关键词：肠道菌群；子痫前期；炎症反应；氧化应激；短链脂肪酸

子痫前期（preeclampsia， PE）是一种涉及多重因素、复杂过程和途径的临床综合征。全球范围的发病率介于2%-8%之间，尤其是在发展中国家，其发病率更高。据统计，每年约有70000名孕产妇和500000万名新生儿因PE丧生，这一数字让人们深刻认识到它对母婴群体带来的巨大威胁［1］。随着我国女性的生育年龄不断推后，高危孕产妇的数量也在逐年升高，PE的发病率也随之攀升。这不仅直接影响孕妇的生命安全，同时也是造成母婴不良结局和医源性早产的关键诱因之一[2]。PE对母体产生的影响极为深远，且体现在多个方面，有可能诱发诸如肝肾功能损伤、肺水肿、子痫以及HELLP综合征等一系列棘手的并发症，这些并发症不仅直接危及孕妇的生命，还会对其长期健康状况造成不利影响。根据最近的一项调查，妊娠期罹患高血压疾病的女性，在未来二十年内更容易患上心力衰竭、慢性高血压、缺血性心脏病以及其他神经系统疾病[3]。同时，患有子痫前期的孕妇所生的子代也面临诸多风险，包括早产、胎儿宫内窘迫、胎儿生长发育迟缓甚至死亡等不良结局[4-5]。

由于子痫前期病因复杂，涉及多个方面，其发病机制至今尚未完全阐明，并且临床可供医生选用的治疗方式也极为有限，严重制约了对该疾病的防治效果。近年来随着对该疾病的深入研究，肠道菌群及其代谢产物在PE的发展中的作用逐渐受到重视。人体内的肠道微生物组构成了庞大的微生物生态系统，与宿主的免疫调节和代谢活动密切相关，维持其稳态对于保障机体健康至关重要[6]。因此，探究肠道微生物群落在子痫前期孕妇中的作用，已成为当前研究领域的热点方向。

1.子痫前期发病机制探讨

1.1炎症免疫过度激活

PE患者在妊娠期间，全身范围和母胎界面均呈现出过度的炎症免疫反应激活状态。肿瘤坏死因子-α（TNF-α）以及其他多种促炎因子如可溶性内啡肽等的含量显著上升。这些血管活性物质能够促使血管平滑肌收缩，进而引发高血压症状，给孕妇身体带来极大负担[7]。

从免疫学角度来看，胎儿和胎盘兼具父系与母系的抗原特性，属于半同种异体移植物，在母胎界面，T 细胞、巨噬细胞等多种风湿免疫细胞协同发挥作用，共同维持母胎间的免疫耐受平衡[8]。上述免疫细胞在数量分布、表型特征以及功能出现异常时，便有可能对子宫螺旋动脉的重塑造成干扰，影响胎盘着床。胎盘形成后，机体免疫系统倾向于转变为抗炎状态，以此避免因过度免疫激活而诱发严重的炎症反应及血管内皮功能受损情况。调节性T细胞在维持免疫耐受起着核心作用，它依靠释放具有抗炎特性的细胞因子，以及对抗原提呈细胞活性的抑制，来实现对促炎 T 细胞激活的控制[9]，正常妊娠时，母体的免疫系统会发生适应性的调整，其中Th1和Th2细胞的平衡尤为关键。Th1细胞主要介导细胞免疫，在抗病毒、胞内菌感染等方面发挥重要作用，但过度激活可能引发免疫排斥。而Th2细胞侧重调节体液免疫，能促进B细胞产生抗体，构建适宜胎儿生长的免疫微环境。正常妊娠时，母体Th2占据优势地位，而PE孕妇体内调节性细胞数量大幅减少，致使Th1占据优势地位，进而导致母体对胚胎的免疫耐受性减低，进一步推动子痫前期的发生发展，给母婴健康带来严重危害。

1.2血管内皮细胞损伤

PE所呈现出的各种临床表现，可视为机体针对全身性内皮功能障碍做出的一种复杂适应性反应。大量研究揭示，如果孕妇出现胎盘供氧和供血不足情况，会导致大量炎性细胞因子释放至母体血液循环中，从而损伤其全身血管内皮细胞，其抑制血管舒张物质的合成，促使血管收缩物质的合成增加，加剧血管痉挛。不仅如此，血管内皮细胞一旦受损，还会激活血小板及凝血机制，使得PE孕妇已有的高凝状态愈发严重[10]。

1.3子宫螺旋小动脉重塑不足

子宫螺旋动脉的重塑对胎盘保障胎儿氧气和营养供应至关重要。大量研究证实，滋养细胞能分化与侵入时，能够释放一系列生物活性物质如生长因子，可以诱导子宫螺旋动脉重塑。在正常的妊娠进程中，细胞滋养层细胞会有序的分化为不同亚型，其中绒毛外滋养细胞尤为重要，其侵入子宫肌层上1/3的螺旋动脉，重塑血管壁结构，使血管管径增大、阻力降低，增加胎盘血流量。然而，在PE的孕妇体内，绒毛外滋养细胞原本的浸润能力受到影响，导致出现“胎盘浅着床”现象。同时，子宫螺旋动脉仅在蜕膜层血管发生有限重塑，导致子宫螺旋动脉的管腔直径减半，这种重塑不足增加了血管阻力、减少了胎盘灌注量，最终诱发子痫前期的一系列临床症状[11]。

2.PE患者肠道菌群特征

2.1 PE肠道菌群的改变

肠道菌群作为人体肠道微生态系统的核心组成部分，其在人体微生物总量中占比可达78%，对于维持机体健康具有举足轻重的作用。一旦其稳定性受损，可能会引发多种肠道及其他相关疾病[12]。为深入探究肠道菌群与PE的关系，Chen等学者对比了PE孕妇与健康孕妇的肠道菌群构成，发现PE孕妇的肠道菌群中拟杆菌门、变形菌门的相对丰度较健康孕妇显著升高，而像厚壁菌门这类有益菌群的相对丰度却明显下降[13]。这表明PE孕妇与健康孕妇的肠道菌群构成存在差异。另有研究通过比较PE孕妇与健康孕妇在孕中期和孕晚期肠道菌群的变化发现孕晚期是肠道菌群变化最为突出的阶段[14]。进一步证实了肠道菌群变化与PE之间的密切联系。

在正常生理状态下，肠道菌群对于维持机体内促炎与抗炎分子平衡方面发挥着重要作用。当肠道菌群出现失调时，这种平衡便会被打破，一系列炎症因子增多、血管内皮细胞受损以及血管痉挛等病理变化接踵而至，最终导致血压升高[15-16]。为了更直观地呈现肠道菌群失调在PE发生发展中的作用机制，研究人员开展了动物实验。把PE患者的肠道微生物移植到小鼠体内后，观察到小鼠的血压显著升高，而且在小鼠受孕后，这种升高的趋势变得更为显著。与此同时，这些小鼠还出现了蛋白尿的症状以及胎盘和胎儿重量呈现出下降趋势，这些实验结果有力地证明了肠道菌群失调是PE发生与发展的关键机制之一。

2.2肠道菌群代谢产物对PE的影响

双歧杆菌在调节释放具备抗高血压活性的肽片段过程中起着关键作用。它主要依赖细胞外蛋白酶和肽酶的水解作用，从乳蛋白等食物蛋白质中释放出抗高血压肽等一系列对人体健康至关重要的生物活性物质。同时，双歧杆菌可产生血管紧张素转换酶抑制肽、阿片活性肽等降压物质，这些物质以竞争性抑制的方式有效阻断血管紧张素I（Ang I）向血管紧张素II（Ang II）的转化，通过对肾素-血管紧张素系统的间接影响，实现平稳且持续的降压效果［17］。

肠道菌群所产生的各类有益代谢产物如短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），对于维持机体的健康平衡至关重要，其通过多种生理途径，在降低心血管疾病风险，维持宿主健康方面发挥着积极作用。若孕妇出现SCFAs 水平降低的情况，患PE的风险可能会增加。粪杆菌是产生SCFAs的主要细菌之一，然而在PE患者体内，粪杆菌以及其他诸多有益菌的生存环境遭到破坏，致使它们的数量显著减少［18］。研究表明，丁酸盐是维持宿主免疫稳态的关键要素，在全身和局部免疫调节中均扮演着重要角色[19]。丁酸盐能够通过对肠道菌群的调节，间接影响胎盘中的炎症和血管生成因子的表达与活性，有效缓解PE大鼠的高血压症状。丙酸能够抑制滋养层抗血管生成因子和炎症因子的表达，且可推动滋养层细胞侵袭［20］。一项粪菌移植实验发现，口服丁酸盐、丙酸盐可使PE大鼠血压降低，同时增加了胎盘和胚胎的重量[21]。这些研究成果，都为肠道菌群及其代谢产物在预防子痫前期发生发展方面提供了有力证据。

3.肠道菌群及其代谢产物对PE的临床意义

3.1益生菌的应用

根据联合国粮食及农业组织（FAO）与世界卫生组织（WHO）联合专家磋商会的界定，益生菌属于活性微生物，当摄入量达到足够程度时，能够给宿主健康带来积极影响。益生菌一方面可通过抑制有害菌的生长来对胃肠道内环境加以调节；另一方面，还能增强机体的免疫应答能力，并且会作用于诸多病理生理过程，像高血压、炎症反应、肾功能以及糖尿病等多个方面均涵盖在内［22］。在PE的研究领域中，像双歧杆菌、乳酸杆菌这类益生菌，能够凭借抑制血管紧张素转换酶的活性，实现有效降压的目的。而且，它们还可减少肠球菌等致病菌的数量，增强肠道屏障功能，调节Th1/Th2免疫平衡。相关研究表明，益生菌治疗有助于降低血肌酐水平，还有可能通过增加乳酸菌、双歧杆菌等厌氧菌的数量来改善肾功能 [23]。对于PE孕妇来讲，应用这些益生菌后，肾脏相关参数得到了显著改善，像肌酐、蛋白尿和血压等指标均有所下降。

3.2PE的筛查

多项研究显示，肠道中的艾克曼菌属和颤杆克菌属在正常妊娠晚期妇女和PE患者之间存在着较为显著的丰度差异，凭借这一特点，它们具备成为PE非侵入性筛查的标志物的可能性[24]。此外，还有研究发现，在PE患者的肠道中存在一些与正常孕妇相比具有显著差异的菌群，这些差异菌与母亲的血清学生化指标存在显著关联。例如，枸橼酸杆菌的相对丰度升高时，尿酸水平呈现出较为明显的下降趋势，而肠鼠杆菌的相对丰度与尿素呈正相关，白蛋白则与多种细菌菌属存在显著的正相关关系，包括毛螺菌属、葡萄球菌属、嗜糖假单胞菌等，这为PE的筛查开拓了新思路[25]。Chen等人对比了PE母亲与血压正常母亲的肠道菌群构成，发现PE孕妇体内诸如梭杆菌和细肠杆菌这类机会致病菌增多，且与孕妇的血压、蛋白尿、肝酶和肌酐水平密切相关[13]。Li等人的研究指出，SCFAs水平的变化与母体血液参数及胎儿妊娠结局具有显著相关性。具体表现为SCFAs水平与血压和尿素水平呈正相关，而与母体炎症标志物如白细胞及中性粒细胞百分比、分娩时孕妇体重和胎儿体重呈负相关。孕期短链脂肪酸与代谢紊乱的影响，对孕产妇健康和胎儿发育具有关键作用，或可作为PE的潜在生物标志物，且具有较高的敏感性和特异性[26]。

这些研究结果不仅为我们提供了新的视角来理解PE的发病机制，同时也为PE的筛查提供了有效的工具。未来，我们期待进一步的研究能够更深入地了解肠道菌群如何影响妊娠过程，并寻找出更多潜在的生物标志物，以用于临床诊断和监测。

总结与展望

肠道菌群作为人体内复杂的微生物生态系统，其平衡状态对维持宿主健康至关重要。未来研究可聚焦于肠道菌群与子痫前期的分子机制、肠道菌群干预在子痫前期治疗中的应用潜力、以及肠道菌群与子痫前期预防策略的探索等方面。综上所述，深入探究肠道菌群与子痫前期的关系，使我们认识到肠道菌群在妊娠期间对孕妇健康的重要作用。子痫前期作为一种严重的妊娠并发症，发病机制复杂，肠道菌群失调可能在其中发挥关键作用。未来，结合临床实践与基础研究，有望为子痫前期的预防与治疗提供新视角与策略，从而改善孕妇及胎儿的结局。

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