非无菌激素类膏剂生产车间的设计分析

1 膏剂制剂的种类

环境污染与食品健康问题导致皮肤病发病率上升，膏剂作为外用半固体制剂，通过药物与基质（油脂/ 凝胶等）混合直接作用于皮肤。按活性成分分为激素类和非激素类膏剂，其中激素类膏剂（如氢化可的松、地塞米松）具有抗炎、抗过敏及免疫抑制作用，用于湿疹、皮炎治疗。生产需符合 GMP 规范及《中国药典》非无菌制剂微生物限度标准（需氧菌总数 ⩽100CFU/g ，无特定致病菌）。未来发展趋势聚焦智能化工艺。

2 激素类药物的特性

激素类药物具有药理、生物活性的特殊药物，包括糖皮质激素和性激素等，具有以下特征：强药理活性，仅需极低剂量即可产生显著的生物学效应；剂量敏感，微量变化就可能导致疗效丧失或毒性反应；接触途径多样性，可通过呼吸道、皮肤及消化道吸收；环境持久性，部分合成激素难以降解。基于以上特性，必须建立更为严格的职业暴露防控体系。

2.1 风险评估分析

通过职业暴露限值（OEL）与职业暴露等级（OEB）来进行评估风险：OEL 是指劳动者在生产作业 8h 的时间加权平均容许接触浓度，直接反映了药物的毒性强度 [3]。OEB 是根据 OEL 值对毒性药品的职业暴露风险进行分级，如表1 所示。

3 风险应对措施

根据药物活性差异，激素类膏剂可分为低活性（OEB 1-3 级）与高活性（OEB 4-5 级）两类，其中低活性激素类膏剂，其 OEL 大约在 1.0～10μg/m³ 范围内，暴露风险相对可控。高活性激素类膏剂，其 OEL 小于 1.0μg/m³ ，极微量暴露即可能引发作业人员健康风险 [3]。

3.1 一次隔离——工艺设备级

一次隔离是指对药物直接接触的设备建立的物理屏障，防止药物外泄至环境中，构成了防控体系的第一道防线。对于高活性激素类膏剂生产中，采用隔离器（Isolator）进行操作，通过手套操作界面、快速转移通道（RTP）物料传递，来有效防止药物气溶胶外泄。对于低活性激素类膏剂，一次隔离则侧重使用密闭屏障系统（C-RABS），通过密闭连接和投料方式减少开放操作。例如在灌装- 封尾一体化操作，在灌装完成后直接进行封尾工序，实现工序间无开放转换的全流程密闭生产[4]。

3.2 二次隔离——外围屏障级

二次隔离作为补充防护层，防止药物扩散至非生产区域或外部环境，为膏剂生产线提供周边防护。

3.2.1 空调和排风系统

在厂房设计上，需要配置独立的空调系统，确保气流始终从低污染区向高污染区流动，使核心生产区处于相对负压状态。此外通过空气过滤控制活性物质暴露，局部排风罩（LEV）是重要的二次隔离设施，常用于中低活性激素类膏剂生产线，其操作面风速需维持在 0.5-1.0m/ s，并配备飘带式气流可视化装置实现实时监控。

3.2.2 人流和物流

采用物理隔断标识风险等级，明确划分洁净走廊、气锁间及人员退出通道。设置联锁门禁控制人员权限。人员退出通道配置应急洗消站。物流执行单向流设计，即物料经灭菌传递窗进入，废弃物通过专用双扉灭菌柜通道转移，不同洁净级别区域实施差异化清洁程序，防止交叉污染。物流路线需避免返流，且物料入口与人流出入口应分开设置，建议设在相反方向，各自路线设计应保持顺畅[5]。

3.3 废弃物与活性废液处理

固体废弃物经专用通道转移至双扉灭菌柜， 121^∘C 蒸汽灭菌 30 分钟后装入特定废物包装袋，锐器类存放于防穿刺容器并标注 OEB 等级。含药理活性废液通过专管收集后，经碱灭活处理：调节 pH 至9.0±0.5 ，维持 60^∘C×60 分钟；排放前需进行验证是否符合标准。

4 案例分析

某药厂激素类膏剂生产线职业暴露等级较低，根据其化学品安全技术说明（MSDS）得知其 OEL 值为 1000ug/m3 ，OEB 等级小于3 级，生产规模 10000 万支 /a，年工作日 300 天。该激素类膏剂生产线是在已有建筑物内一层新建，与非激素类膏剂生产线，车间总更衣在同一层。该项目从工艺设备、工艺布局、空调系统等方面实现设备密闭→布局隔离→系统独立的三级防控体系，核心目标是阻断活性物质暴露路径，保障人员与环境安全。

从工艺设备角度， 该激素类膏剂生产车间在设备层面（一次隔离）采用专用设计，核心包括配置激素产品专用的 CIP 清洗系统以杜绝交叉污染并确保清洁可验证性；采用集成高效除尘装置的灌封联动线，实现密闭灌装封尾，有效控制活性物质扩散，保护环境洁净度及操作人员健康安全；使用全自动送管系统显著减少人工干预，降低人员直接接触风险。

从工艺平面布局角度，要严格隔离激素类生产线与非激素区域，设置独立的总更衣室。人流通过专用洁净走廊、气锁间及配备雾淋室的专用退出通道；物流执行单向流，原辅料 / 成品与废弃物使用物理隔离的专用通道传递，并在关键区域设置门禁控制。工艺流程上，人员进入物料操作区需穿戴洁净服、N95 呼吸口罩及护目镜；通道中配置应急呼吸面罩供突发情况使用；激素线人物流通道独立设置并受门禁管理。

从空调系统角度，激素类膏剂生产线配置了完全独立于非激素线的空调机组。在激素区各个房间之间建立并维持特定的压差梯度（主要功能区通常维持相对负压），强制气流由低风险区向高风险区单向流动，形成气锁式物理屏障，该压差设计确保人员与物料通过气锁间净化程序安全进出。

5 总结

本研究通过整合激素特性、OEB 风险分级防控，构建覆盖全生产链条的安全体系：激素类膏剂生产线通过一次隔离，二次隔离——压差梯度、单向人物流以及人员防护，活性废水处理保证生产安全。案例表明，某 OEB<3 级激素类膏剂生产线采用专用 CIP 清洗、全自动灌封及专用退出通道的设计能有效平衡 GMP 合规与人员防护。未来需深化智能监控与绿色工艺在激素制剂生产的应用，推动行业防护标准升级。

参考文献：

[1] 医药工业洁净厂房设计规范 ,GB 50457-2019.

[2] 药品生产质量管理规范（2010）.

[3] 邵铖祎 . 高密闭固体制剂生产车间的设计分析 [J]. 化工管理 ,2022,3:91-95.

[4] 吴彬豪 , 吴朝吴等 . 国内外软管灌装封尾包装机对比及关键技术分析 [J]. 包装工程 ,2022,43(17):149-156.

[5] 韩文凯 . 浅析固体制剂车间工艺布局分析 [J]. 化工管理 ,2019,4:20.

作者简介：郭亚楠（1996 年8 月），女，汉族，硕士研究生，医药化工。