药品生产质量管理规范现场检查中质量风险管理的应用分析

引言：随着现代药品生产工艺和技术的复杂化，以及药品质量安全要求的提高，如何在药品生产过程中有效识别、评估和控制各类质量风险，成为药品生产企业面临的重大课题。质量风险管理作为一种系统化的质量管理方法和工具，为解决上述问题提供了新思路和新方法。近年来，国内外药品监管部门和生产企业日益重视QRM 在GMP 中的应用，将其作为现场检查的重要内容。

1 质量风险管理的内涵与GMP 定位

质量风险管理（Quality Risk Management，QRM）是指在药品全生命周期内，运用质量风险评估、质量风险控制、质量风险沟通和质量风险审核等手段，对药品质量风险进行系统化管理的过程和方法。其核心要素包括风险识别、风险分析、风险评价、风险控制、风险沟通与回顾等关键活动[1]。通过开展QRM，药企可以科学评估潜在质量风险的严重程度、发生概率及可检测性，有针对性地制定并实施风险控制措施，最大限度降低药品质量安全隐患，实现质量成本的最优平衡。ICH Q9(R1)（2023 年修订版）明确了质量风险管理的正式性梯度原则，指出风险管理活动的正式程度应与风险水平的不确定性、重要性和复杂性相匹配。例如，高不确定性或高影响风险需采用跨部门团队、结构化工具（如FMEA）和完整文档的正式流程，而低风险问题可通过非正式方式处理。

药品质量管理法规中，GMP 呈现出系统化且动态发展的特点，其针对药企质量管理体系建设方面提出的要求既全面又严格。在药品质量管理体系中，QRM 属于重要组成部分，其已被归入 GMP 范畴，并且占据核心位置。就药品GMP 现场检查而言，药品监管部门对于QRM 的落实情况给予高度重视，并把它视作评价药企 GMP执行水平的关键所在。如《药品生产监督管理办法》以及《药品管理法》等法规和指导文件，都明确做出要求，即药品生产企业要建立QRM 体系，还将其列为现场检查时的重点内容。

2 GMP 现场检查的主要质量风险类型

2.1 微生物污染风险

药品生产尤其是无菌制剂生产对环境洁净度有极高要求。若环境控制不当或设备灭菌不彻底，可能导致微生物污染甚至交叉污染。例如，洁净室的温湿度超标，送风系统的过滤器完整性缺陷，或隔离器的背景值不达标，都可能使产品无菌性受到严重威胁。

2.2 药品不合格风险

药品生产过程中可能出现多种导致产品质量不合格的因素，如原辅料质量缺陷、生产工艺偏差、设备故障、操作失误等。常见的不合格项目包括可见异物超标、不溶性微粒超限、含量测定不达标、装量差异等。上述风险一旦发生，极易造成产品报废、市场召回，给企业声誉和经济效益带来重大损失。

2.3 成分含量波动风险

药品有效成分含量的恒定性是保证其疗效的前提。然而生产过程中的诸多因素，如原料药稳定性差、配液温度控制不当、工艺参数设定不合理等，都可能引起有效成分含量的超标或不达标，进而危及用药安全和疗效。对于特殊剂型如缓释制剂，有效成分释放曲线的异常波动更是直接影响其临床疗效。

3 QRM 在 GMP 现场检查中的应用举

3.1 硬件设施检查中的QRM 应用

GMP 检查应重点评估洁净室的分区设计是否科学，洁净度级别能否满足工艺要求。同时应考察各区之间的空气流向、压差是否合理，是否有效避免了交叉污染。必要时，可使用尘埃粒子计数器等专业仪器对洁净室的动态和静态洁净度进行抽查，及时发现洁净室管理中的薄弱环节。对于已运行多年的洁净室，应着重考察其设备设施的老化程度，关注空调系统、传递窗、自动门等关键设备的维护与更换情况。定期开展洁净室风险评估，制定风险管控措施，可有效保障洁净室“常清常新”。ICH Q9(R1)附件1 修订后强调，设备验证需基于风险评估选择工具（如HAZOP 用于复杂工艺，FMEA 用于设备失效分析）。FDA 警告信案例（如华海药业2025 年无菌区维护缺陷）表明，硬件风险需通过历史数据量化可能性，并假设最严重后果进行评级。

在GMP 检查过程中，需严格审核设备安装调试记录并抽查设备运行参数以确认符合工艺要求，若发现设备安装不规范、参数超标等问题需督促企业立即整改以防引发产品质量事故。对于除菌过滤器、灭菌隧道、无菌冻干机等高风险设备，重点考察其安装验证情况且必要时可要求企业提供完整验证报告[2]，如除菌过滤器的完整性测试作为评价其性能的关键指标应关注测试方法的科学性与测试频次的合理性，对于首次启用的除菌过滤器则需核查其细菌截留性能是否符合标准来确保无菌过滤效果。

此外，对于药液输送而言，管道和阀门占据着重要通道的位置， 同时也是污染以及交叉污染容易高发的区域所在。在进行GMP 检查期间，针对管道，应着重评估其密闭性以及卫生性方面的设计情况，对管道焊接的质量以及内表面的粗糙度予以密切关注。与此同时，对于管道阀门，需对其标识以及操作规程展开抽查行动，以此来督促从事生产操作的人员能够严格地遵守相关规定。

3.2 操作管理检验中的QRM 应用

CH Q9(R1)新增"基于风险的决策"章节指出，人员操作风险需通过跨学科团队（如QA、生产、工程专家）

降低主观性。EMA 建议参考ISO 14971:2019 的医疗器械风险管理原则，将操作偏差的严重性分级与患者危害直接关联。

通过查阅培训记录、进行现场提问等方式开展GMP 检查时，对于操作人员，考察其是否接受过与自身岗位相匹配的专业培训，是否掌握了必要的理论知识以及实践技能。其中，需对员工岗位技能考核机制的完善情况予以关注，尤其重点抽查关键岗位人员的考核状况。应严格评估从事无菌操作的人员在手部卫生、无菌技术、洁净室行为等方面是否符合规范。可凭借现场操作考核、查阅微生物检测记录等途径，评价该类人员是否具备从事无菌生产的资质条件。

物品方面，重点考察其清洁、消毒以及灭菌措施到位与否。对于需进入无菌区的物料与设备，对其灭菌工艺有效性的严格评估不可或缺，需关注灭菌记录是否完整且具备可追溯性。就一次性使用物品，如除菌滤器和硅胶塞，需着重对其使用及处置情况进行抽查，坚决防止出现过期使用或者重复使用的情况。与此同时，各类物品的贮存条件以及有效期管理应成为关注重点，确保贮存环境达到标准要求，对物料有效期展开定期检查。

3.3 供应链管理中的QRM 应用

对于企业的供应商管理体系，GMP 检查需进行系统审核，重点在于对供应商的资质评价、现场审计以及质量协议签订情况展开评估。针对重点品种的供应商档案，应进行抽查，着重关注企业是否依照物料风险等级来对供应商落实分类管理事宜。在物料检验层面，重点考察企业是否制定出全面的检验标准与规程，看其检验项目和方法能否将物料的关键质量属性予以覆盖。部分批次的检验记录需进行抽查，以此确认检验结果具备真实性与有效性[3]。

关注企业严格依标准对包材进行选择与检验以确保其与药品相容性情况，重点审核包材供应商评价尤其是新开发包材安全性评估资料情况，考察企业针对直接接触药品包材按指导原则开展毒理学风险评估及采取充分措施控制。其中有害物质析出风险情况，如通过与包材供应商深入沟通优化生产工艺从源头上控制包材中重金属、溶剂残留等潜在风险情况，关注企业在验收检验时建立与风险匹配检验标准和方法确保进厂包材质量符合预定用途情况。

3.4 持续改进中的 QRM 应用

FDA 的工艺验证指南（2011 年）和EMA 的"生物制品工艺验证指南"（2014 年）均要求将 QRM 嵌入生命周期管理，通过持续工艺确认（CPV）动态监控关键参数。ICH Q10 与Q9(R1)联动提出，变更控制的风险评估需结合知识管理，确保数据驱动的决策。

对于企业，GMP 检查方面需考察其是否构建动态的风险评估机制，以此来持续对各类变更给产品质量带来的潜在影响予以监测与评估。比如要抽查重大变更的风险评估报告，针对其中风险识别是否做到全面、风险分析是否合理以及拟定的控制措施是否得当进行评价。在企业研发与生产衔接的阶段，充分参考小试和中试的数据，对商业化生产的工艺参数展开动态的优化。通过采集过程数据并进行多元统计分析，实现对关键工艺参数（CPP）和关键物料属性（CMA）的识别，进而建立起“设计空间”，进而可使工艺的稳健性以及产品质量的一致性得到大幅提升。如某企业在工艺验证阶段运用持续过程确认（CPV）策略，实现从静态转变到动态、从放大批过渡到商业化批次的无缝衔接，让产品质量能够长期保持稳定状态。

评估企业 QRM 文化和意识的一个重要方面，是考察QRM 工具和方法在各业务环节的应用情况。如在偏差调查、变更管理、不合格品处置等环节，企业是否充分运用特性要因分析（FMEA）、事件树分析（ETA）、鱼刺图等QRM 工具，以揭示根本原因、制定针对性的CAPA 措施。例如，某企业建立了由QA 牵头，生产、工程、研发等部门参与的QRM 委员会，定期开展跨部门风险评审，促进质量资源的优化配置，有力提升了产品质量和生产效率。

结语：综上所述，质量风险管理已成为现代药品生产质量管理的核心要素，其在GMP 现场检查中的应用日益广泛而深入。通过系统识别生产过程的关键风险节点，运用QRM 的理念、原则和方法对风险进行分析、评估、控制和审核，药品生产企业能够有效打造精益高效的质量管理体系，实现产品质量和患者安全的持续改进。GMP检查中对QRM 的全面考察和评价，必将倒逼企业树立风险防控意识，增强依法合规经营的主体责任，促进药品质量管理水平的整体提升。

参考文献：

[1] 胡士高，武志昂.我国药品生产质量管理规范检查质量评价体系构建研究[J].中国新药杂志， 2024， 33（3）:209-215.

[2] 杨淑迪，张晶晶，蒋蓉，等.《药品管理法》发展视角下药品生产质量管理规范实施演进与趋势展望[J].中国食品药品监管， 2024（12）:24-29.

[3]曹鸿雁，赵杰，柴发永，等.山东省依企业申请药品生产质量管理规范符合性检查质量风险分析[J].药学研究，2023，42（10）:844-848.