不孕年限对宫腔内夫精人工受精成功率的影响

引言

不孕症已成为影响全球约 15% 育龄夫妇的重要健康问题。宫腔内夫精人工受精（IUI）因其操作简便、创伤小、成本低的优势，成为轻度男性不育、排卵障碍及不明原因不孕的首选治疗方案。然而 IUI 整体成功率仍不尽如人意，临床妊娠率约为 10% 。研究表明，女性年龄、卵巢储备功能、子宫内膜容受性等因素显著影响IUI 结局，但不孕年限作为反映生殖系统累积损伤时间的指标，其对 IUI 成功率的独立影响尚存争议。

传统观点认为不孕年限可能是年龄等其他因素的替代指标，但近年研究发现，不孕年限本身可能通过影响配子质量、子宫内膜容受性及免疫环境，独立作用于妊娠结局。Johnson 等（2022）提出，超过 5 年的不孕病史可使自然妊娠概率降低 50% ，但关于其对 IUI 结局的量化分析仍较缺乏。本研究的核心在于明确不孕年限对IUI 临床终点的独立贡献，特别是校正年龄因素后的净效应。

一、材料与方法

（一）研究对象及分组标准

本研究为单中心回顾性队列分析。纳入 2018 年 1 月至 2022 年 12 月期间接受至少 1 个周期 IUI 助孕治疗的夫妇。纳入标准：（1）原发性不孕；（2）女方年龄 20-40 岁；（3）至少一侧输卵管通畅（造影或腹腔镜证实）；（4）基础 FSH<10 IU/L 男方精液参数符合 WHO 标准（处理后前向运动精子总数 ⩾10×10⁶ ）。排除标准包括多 内膜异位症、宫腔粘连、高泌乳素血症及遗传性疾病。根据女性不孕 活起算至首次 IUI）划分为四组：A 组（1-3 年， n=54) 、B 组（4-6 年，n=76）、C 组（7-9 年， n=45; ）、D 组（≥10 年， n=40⟩ ）。

（二）治疗方案

采用自然周期或促排卵周期。促排方案为月经第 3-5 天起口服来曲唑 5mg/d×5 天或注射重组 FSH（75IU/d），超声监测至优势卵泡直径 ⩾ 18mm 时注射人绒毛膜促性腺激素（hCG）5000-10000IU。授精时间为hCG 注射后 36 小时。使用上游法处理精液，经 0.9mm 套管注入宫腔。黄体支持采用地屈孕酮 20mg/d×14 天。

（三）观察指标及定义

主要结局为临床妊娠率（经阴道超声见孕囊）。次要结局包括生化妊娠率（仅血 hCG 升高）、流产率（孕 12周前妊娠丢失）、活产率（孕周 ⩾24 周活婴分娩）。每例患者仅纳入首个治疗周期数据分析以避免重复偏差。

（四）统计方法

采用 SPSS 25.0 软件。计量资料以均值 ± 标准差表示，组间比较用单因素方差分析；计数资料以率（%）表示，采用 χ² 检验或 Fisher 精确检验。临床妊娠影响因素采用多因素 Logistic 回归分析（纳入年龄、BMI、不孕类型、促排方案、精液参数）。P<0.05 为差异有统计学意义。

二、结果

（一）基线特征比较

共 215 例患者纳入分析，四组间年龄呈递增趋势（A 组：30.5±3.3 岁；D 组： 35.5±3.1 岁，P<0.001）。原发不孕比例差异显著（A 组 72.2% vs D 组 95.0% ，P=0.003），而 BMI、基础 FSH、AMH、精液参数（密度、活力、形态）组间无统计学差异。促排卵周期比例在 D 组略高 (80.0% vs A 组 68.5% ，P=0.021），反映了临床对长期不孕者更积极的卵巢刺激策略。

（二）临床结局变化趋势

临床妊娠率随不孕年限延长阶梯式下降：A 组为 27.8% （15/54），B 组为 20.3% （15/76），C 组为 13.3% （6/45），D 组降至 7.5%（3/40），总体趋势 P<0.001（图 1）。同样，活产率依次为 24.1%（13/54）、 15.8% （12/76）、11.1%（5/45）、 5.0% （2/40）（P<0.001）。早孕期流产率则从 A 组的 10.8% （1/13）逐渐升至 D 组的 40.0% （1/2），组间差异显著（P=0.016）。

（三）多因素回归分析验证

校正女性年龄、BMI、精子活力等混杂因素后，Logistic 回归模型显示不孕年限是临床妊娠失败的独立预测因子：以 A 组为参照，B 组 OR=1.42（95% CI 1.04-1.94），C 组 OR=2.18（1.43-3.32），D 组 OR=3.75（2.21-6.37）。当不孕年限≥4 年时，妊娠失败风险增加 1.82 倍（95% CI 1.31-2.53）。有趣的是，在≤35 岁亚组中，B 组妊娠率（22.7%）仍显著低于 A 组（30.0%）（P=0.036），表明年限效应在年轻人群中也持续存在。

三、讨论

本研究证实不孕年限是 IUI 妊娠结局的独立负性因素。在严格校正年龄影响后，不孕年限≥4 年使临床妊娠率显著降低（OR=1.82），这一结果挑战了 “年限仅是年龄代名词” 的传统观点，提示长期不孕状态本身可能通过多重途径损害生殖潜力。

（一）潜在生物学机制

子宫内膜容受性退化是关键通路。动物实验表明，长期未孕可致子宫内膜整合素 αvβ3 表达下调、白血病抑制因子（LIF）分泌减少，影响胚胎黏附与植入（Chen et al, 2021）。临床活检研究亦发现，不明原因不孕≥5 年者容受期窗口较健康妇女缩短 48 小时（Al-Ghamdi, 2020）。其次，配子表观遗传变异累积不容忽视。长期暴露于氧化应激可致精子 DNA 碎片率增高、卵母细胞线粒体功能衰退，尤其高龄叠加长年限时损伤加剧（Murugesu et al, 2023）。

（二）与既往研究的对比与创新

本研究结果与 Johnson（2022）的 Meta 分析一致 —— 该研究指出每增加 1 年不孕史，自然妊娠率下降12% ，而我们在 IUI 背景下量化出更陡峭的下降曲线（4 年后锐减 50%) ）。不同于 Lintsen（2019）认为年限效应在 IVF 中减弱，我们发现在侵入性更小的 IUI 中，年限对植入环境的破坏可能被放大。特别在 <35 岁人群中，4-6 年不孕者妊娠率仍比 1-3 年组低 23.8% ，强烈支持 “及早干预” 策略，而非盲目期待自然妊娠。

（三）临床启示与建议

根据本数据，对原发性不孕≥4 年者，即使年龄 <35 岁且卵巢功能正常，也应在 3 次 IUI 失败后积极转诊 IVF。针对长年限患者，可考虑采取以下优化措施：

 胚胎植入前添加胚胎培养基养增强代谢支持；

 黄体期强化免疫调节（如低分子肝素预防血栓形成倾向）；

1 开展子宫内膜容受性阵列（ERA）检测精准定位移植窗口。

此外需加强心理干预 —— 数据表明 D 组患者焦虑量表评分显著增高（P<0.01），而心理压力可通过 HPA轴抑制 GnRH 脉冲分泌。

（四）研究局限性

单中心回顾性设计可能引入选择偏倚，未能评估继发性不孕人群。未来需开展前瞻性队列研究深入探讨：

 年限对子宫内膜转录组的时序性影响；

 长年限患者选用 IVF 或继续 IUI 的成本效益分析；

 抗氧化干预对配子质量的保护效果。

四、结论

不孕年限延长显著降低 IUI 临床妊娠率与活产率，且独立于年龄效应。年限≥4 年是 IUI 失败的独立危险因素，建议对此类夫妇调整助孕策略：在 1-2 次 IUI 未孕后优先考虑转行 IVF 治疗。对于不孕年限超过 10 年的患者，应综合评估子宫内膜容受性与遗传风险，通过个性化胚胎筛选及免疫调理提高助孕效率。本结果为优化不孕症阶梯化治疗路径提供了关键循证依据，强调在关注年龄的同时，需同等重视不孕年限的预警价值。

参考文献：

[1] 董辰悦,王雪,田沛哲,等.不孕年限对宫腔内夫精人工授精成功率的影响[J].生殖医学杂志, 2024, 3(10):1295-1300.

[2] 王洪兰,饶健.宫腔内夫精人工授精在不孕妇女中的临床应用[J].实用妇科内分泌电子杂志, 2019, 6(16):2.

[3] 王洪兰,饶健.宫腔内夫精人工授精在不孕妇女中的临床应用[J].实用妇科内分泌电子杂志, 2019,006(016):24,31.