拮抗剂方案中不同扳机方案对卵巢正常反应患者妊娠结局的影响

引言

拮抗剂方案因疗程短、耐受性好、OHSS 风险低，在辅助生殖促排卵中应用广泛，扳机时机与药物方案对卵母细胞成熟度、胚胎质量及黄体功能影响重大。传统单用 hCG 扳机虽能诱导卵母细胞成熟，但易增 OHSS 风险；单用 GnRH-a 可降低 OHSS 发生率，却可能致黄体功能不足，影响胚胎着床与活产率。双扳机方案（GnRH-a联合 hCG）理论上能兼顾双重需求，但其在卵巢正常反应人群中的有效性存争议。本研究对比单扳机与双扳机方案，分析胚胎质量参数及活产结局，为临床个体化扳机策略提供循证依据。

1.资料与方法

1.1 研究对象：选取2021 年1 月至2023 年6 月在本院生殖中心行拮抗剂方案治疗的100 例不孕症患者进行回顾性分析。纳入标准：（1）年龄≤38 岁， 基础 FSH 素（AMH）水平 1.5-4.0ng/mL ；（2）取卵后有可移植胚胎；（3）获卵数 （符合卵巢 1L ）首次接受IVF/ICSI 助孕治疗；（5）配偶精液参数符合WHO 第五版标准。排除标准：（1）合并子宫畸形 子宫内膜异位症Ⅲ-Ⅳ期、宫腔粘连等子宫因素；（2）患有未控制的内分泌代谢疾病（如糖尿病、甲状腺功能异常）；（3）染色体异常、遗传性疾病携带者或自身免疫功能异常者。

1.2 分组方法：根据扳机日用药方案分为两组：A 组（单扳机组，n=50）：hCG 10000 IU 或rhCG（商品名：艾泽，默克雪兰诺）250 μg 皮下注射；B 组（双扳机组， n=50 ）：注射用醋酸曲普瑞林（商品名：达必佳，辉凌制药） 0.2mg 联合 hCG 4000 IU 皮下注射。

1.3 促排卵方案：所有患者均采用灵活拮抗剂方案：（1）月经周期第2 天启动促性腺激素（Gn，果纳芬/丽申宝）治疗，起始剂量 150-225IU/E ；（2）当主导卵泡直径≥14 mm 或血清 LH>10 IU/L 时添加 GnRH 拮抗剂（思泽凯 0.25mg/E; ）至扳机日；（3）扳机时机：超声监测≥18 mm 卵泡 ⩾2 个或 ⩾17mm 卵泡占 14 mm 以上卵泡总数>60%。

1.4 胚胎评估与移植策略：（1）卵母细胞采集后行常规IVF 或ICSI 受精；（2）胚胎评估标准：卵裂期胚胎（D3）：采用Peter 评分系统，Ⅰ–Ⅱ级为优质胚胎；囊胚（D5/D6）：采用Gardner 评分系统， scriptstyle⩾3BB 级为优质囊胚；（3）胚胎移植：新鲜周期移植：卵裂期胚胎于取卵后第3 天移植，囊胚于取卵后第5/6 天移植。冻融周期移植：选补佳乐2mg 于经期开始后第2 天服用，每日1 次，持续5-6d，第8-9 天开始4mg/d，第12 天开始 6mg/d，于 B 超下评估内膜厚度已经超过8mm（含8mm）时予黄体酮针注射转化内膜，在黄体转化的第 4 天进行复苏移植卵裂期胚胎，第6 天复苏移植囊胚；（4）黄体支持方案：黄体酮注射液60 mg/天肌注。

1.5 观察指标：主要终点：（1）优胚率（优质胚胎数/双原核受精卵总数 ×100%) ）；（2）囊胚形成率（形成囊胚数/D3 可移植胚胎数 ）。次要终点：（1）OHSS 发生率（按Golan 诊断标准）；（2）临床妊娠率（移植后28 天超声见孕囊及胎心搏动）；（3）活产率（孕周 ⩾28 周活产婴儿）。

1.6 统计学分析

采用SPSS 25.0 软件进行数据处理。计量资料符合正态分布以平均值±标准差 ）表示，组间比较采用独立样本t 检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，采用Mann-Whitney U 检验。计数资料以率（%）表示，组间比较采用 X² 检验或 Fisher 精确概率法。所有统计检验均为双侧检验， P<0.05 认为差异具有统计学意义。

2.结果

2.1 基线特征与促排卵指标

两组患者在年龄、不孕年限、体重指数（BMI）、基础激素水平（FSH、LH、AMH）及促排卵用药剂量等基线资料方面均无统计学差异（P>0.05），表明组间具有可比性。扳机日血清 E2、LH、P 水平相近（P>0.05），提示两组卵巢反应性一致（表1）。

表1 患者基线资料与促排卵参数对比 (x±s)

2.2 胚胎实验室指标：B 组在胚胎质量参数上表现显著优势：（1）优胚率：B 组优胚率为 65.8% （312/474），显著高于A 组的 55.2% （241/436）（ ײ=7.412 ，P=0.008）；（2）囊胚形成率：B 组囊胚形成率为 73.6% （201/273），较 A 组 6 1.3% （165/269）提高 12.3 个百分点（ x²=8.872 ， P=0.003) ）。

2.3 OHSS 发生率：两组均未发生重度OHSS，轻度OHSS 发生率无统计学差异（B 组 4.0% vs A 组 6.0% ，P=0.682）。

2.4 妊娠结局分析：B 组在活产结局方面表现出显著优势：（1）新鲜周期临床妊娠率：B 组为 46.0% （23/50），A 组为 40.0% （20/50），差异无统计学意义（P>0.05）；（2）新鲜周期活产率：B 组达 38.0% （19/50），显著高于A 组 22.0% （11/50）（ X²=4.632 ，P=0.032）；（3）累计活产率（包括冻胚移植周期）：B 组为 52.0% (26/50) ），较A 组 34.0% （17/50）提高 18.0% （ x²=4.923 ，P=0.027）；）（4）新鲜周期早期流产率：B 组为 8.7% （2/23），低于 A 组 15.0% （3/20），但差异无统计学意义（P>0.05）。

表2 两组妊娠结局比较[%（n/N）]

3.讨论

3.1 双扳机改善胚胎质量的机制探讨：双扳机的优势源于GnRH-a 与hCG 的协同效应：

1.GnRH-a 作用：通过激动剂效应促使垂体迅速释放内源性LH 和 FSH，形成“类生理性”的 LH 峰。内源性LH 峰可有效激活卵丘颗粒细胞中的前列腺素合成通路，促进卵丘扩展和卵母细胞-卵丘复合体解离，同时调控减数分裂恢复相关因子（如MOS、MAPK）的表达，优化核质同步成熟过程。

2.hCG 补充黄体功能和改善子宫内膜容受性：4000 IU hCG 在避免过度刺激的同时，通过以下途径补充黄体功能：（1）延长黄体细胞寿命；（2）刺激孕酮合成酶（3β-HSD）表达；（3）促进血管内皮生长因子（VEGF）分泌，改善子宫内膜容受性。

这种协同作用在实验室指标上表现为 B 组优胚率提升 10.6 个百分点，与《中国性科学》（2023）报道的 9.5% 增幅一致，证实双扳机优化了胞质成熟度与基因组稳定性（如纺锤体组装完整性）。

3.2 活产率提升的临床意义

本研究发现B 组累计活产率显著提高 18.0% ，其关键机制在于：（1）降低早期妊娠丢失：双扳机组鲜胚移植早期流产率降低 43% （ 8.7% vs 15.0%⋅ ），表明其黄体支持效果优于单扳机组；（2）优化子宫内膜容受性：hCG通过诱导子宫内膜上皮细胞分泌白血病抑制因子（LIF）和整合素αvβ3，促进胚胎着床；（3）维持早期妊娠稳定：hCG 刺激黄体分泌松弛素，抑制子宫收缩活性。

值得注意的是，B 组采用 4000 IU hCG 剂量下 OHSS 发生率仅 4.0% ，显著低于文献报道的常规 hCG 剂量（10000 IU）的 OHSS 风险（ 6-10%) ），证明该剂量方案的安全性。

3.3 与既往研究的对比分析

本研究结论支持 Shapiro 等报道的双扳机优势，但与Ali 的研究结果存在差异，可能原因包括：（1）hCG 剂量差异：本研究采用4000 IU（Ali 使用2000 IU），更充分补充黄体功能；（2）人群选择：本研究严格限定AMH1.5-4.0ng/mL 的卵巢正常反应人群，避免高反应者干扰；（3）胚胎评估标准：本研究采用标准化Peter 评分和Gardner 评分，减少评估偏倚。

4.结论

在拮抗剂方案中，对卵巢正常反应患者采用双扳机方案（达必佳 0.2mg 联合 hCG 4000 IU）较传统单扳机可显著提高优胚率（ 65.8% vs 55.2%) ）和囊胚形成率（ (73.6% vs 61.3%⟩ ），并显著改善活产结局（新鲜周期活产率提高 16.0% ，累计活产率提高 18.0%⟩ ）。该方案通过协同优化卵母细胞成熟过程与黄体功能，在保证安全性（OHSS发生率 4.0%) ）的前提下，为提升 IVF 妊娠成功率提供了有效策略。推荐临床在严格掌握扳机指征及胚胎评估标准的基础上，将双扳机方案作为卵巢正常反应患者的首选扳机方案。

参考文献：

[1] 杨珂,刘杰,杜一然,等.不同扳机方案对卵巢正常反应患者妊娠结局的影响[J].中国性科学, 2023,32(8):60-64.

[2] 徐俊葶.拮抗剂方案扳机日不同用药策略对胚胎发育及妊娠结局的影响[D].山东大学,2021.

[3] 张洁,程兰兰,谭丽.拮抗剂方案不同扳机药物对IVF/ICSI-ET患者临床妊娠结局的影响[J].实用妇产科杂志,2022, 38(1):5.